La maggior parte dei cardiologi e degli esperti di lipidi è da tempo iscritta all'ipotesi del colesterolo. L'ipotesi del colesterolo, semplicemente affermata, è che un livello ematico elevato di colesterolo LDL è una causa diretta dell'aterosclerosi . Pertanto, agire per ridurre i livelli di colesterolo LDL è un passo importante per ridurre il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari aterosclerotiche.
Per decenni, gli esperti ci hanno invitato a modificare le nostre diete in modi progettati per ridurre i nostri livelli di colesterolo, e le aziende farmaceutiche hanno speso miliardi di dollari per sviluppare farmaci per abbassare il colesterolo. L'ipotesi del colesterolo è stata radicata non solo tra i medici e il complesso medico-industriale, ma anche tra la popolazione in generale.
Quindi, può essere una sorpresa sapere che molti esperti di lipidi e cardiologi ora si stanno chiedendo se l'ipotesi del colesterolo sia vera dopo tutto. Mentre il dibattito tra i professionisti sull'ipotesi del colesterolo si è ampiamente verificato dietro le quinte e non nella sfera pubblica, ciò non diminuisce il vigore e la passione dell'argomento. Quindi, nonostante le dichiarazioni pubbliche di alcuni esperti di spicco, l'ipotesi del colesterolo non è chiaramente "scienza sistemata".
L'ipotesi del colesterolo
L'ipotesi del colesterolo si basa su due importanti osservazioni.
In primo luogo, i patologi hanno dimostrato molto tempo fa che i depositi di colesterolo sono una componente importante delle placche aterosclerotiche. In secondo luogo, studi epidemiologici - in particolare, il Framingham Heart Study - hanno dimostrato che le persone con alti livelli di colesterolo nel sangue hanno un rischio significativamente maggiore di conseguenti malattie cardiovascolari.
Quindi, negli anni '90, studi clinici randomizzati hanno dimostrato che gruppi selezionati di persone con livelli elevati di colesterolo raggiungevano risultati clinici migliori quando i loro livelli di colesterolo LDL erano ridotti con le statine . Per molti esperti, queste prove hanno dimostrato l'ipotesi del colesterolo una volta per tutte.
Nuove domande sull'ipotesi del colesterolo
Durante gli anni intermedi, tuttavia, l'ipotesi del colesterolo è stata chiamata in questione seria. Mentre numerosi studi clinici randomizzati con statine continuano a fornire un forte sostegno all'ipotesi del colesterolo, numerosi altri studi per abbassare il colesterolo, utilizzando farmaci diversi dalle statine per ridurre i livelli di colesterolo, non hanno dimostrato un beneficio clinico.
Il problema è che, se l'ipotesi del colesterolo fosse vera, allora non dovrebbe importare quale farmaco venga usato per ridurre il colesterolo; qualsiasi metodo per ridurre il colesterolo dovrebbe migliorare i risultati clinici.
Ma non è quello che è stato visto. Studi in cui i livelli di colesterolo LDL sono stati sostanzialmente e significativamente ridotti con niacina , ezetimibe , sequestranti degli acidi biliari , fibrati , inibitori del CETP , terapia ormonale sostitutiva nelle donne in post-menopausa e diete a basso contenuto di grassi, generalmente non sono stati in grado di mostrare risultati cardiovascolari migliorati .
In alcuni di questi studi, infatti, è stato osservato un trattamento cardiovascolare sostanzialmente peggiore nonostante il miglioramento dei livelli di colesterolo.
Come sinossi generale del corpo delle prove di abbassamento del colesterolo condotte finora, è giusto dire che la riduzione dei livelli di colesterolo con le statine sembra migliorare gli esiti cardiovascolari, ma non riducendoli con altri interventi. Questo risultato suggerisce fortemente che i benefici dell'abbassamento del colesterolo osservati con la terapia con statine sono specifici per le statine stesse e non possono essere interamente spiegati semplicemente abbassando il colesterolo LDL. Per questo motivo, l'ipotesi del colesterolo, almeno nella sua forma classica, è ora in serio dubbio.
I crescenti dubbi sull'ipotesi del colesterolo sono diventati molto pubblici nel 2013, con la pubblicazione di nuove linee guida sul trattamento del colesterolo. In una importante interruzione con le precedenti linee guida sul colesterolo, la versione del 2013 ha abbandonato la raccomandazione di ridurre il colesterolo LDL a specifici livelli target. Invece, le linee guida si sono semplicemente concentrate sul decidere quali persone dovrebbero essere trattate con statine. In effetti, per la maggior parte dei pazienti, queste linee guida generalmente raccomandavano di non usare farmaci non statici per abbassare il colesterolo. Almeno tacitamente, queste linee guida abbandonarono l'ipotesi del colesterolo classico, e così hanno creato una tremenda controversia all'interno della comunità cardiologica.
Il caso di abbandonare completamente l'ipotesi del colesterolo
Il caso per dichiarare morta l'ipotesi del colesterolo è come questo: se il colesterolo LDL fosse una causa diretta dell'aterosclerosi, abbassare i livelli di colesterolo LDL con qualsiasi metodo dovrebbe migliorare i risultati cardiovascolari. Ma, dopo numerosi studi clinici che abbassano il colesterolo usando molti agenti diversi che riducono il colesterolo, questo risultato atteso non è quello che è stato visto. Quindi, l'ipotesi del colesterolo deve essere sbagliata.
Le statine rappresentano un caso particolare quando si tratta di terapia per abbassare il colesterolo. Le statine hanno molti effetti sul sistema cardiovascolare oltre a ridurre i livelli di colesterolo, e questi altri effetti (che nel complesso equivalgono a stabilizzare le placche aterosclerotiche) potrebbero spiegare molto, se non la maggior parte, del loro reale beneficio clinico. Farmaci che abbassano il colesterolo senza avere queste altre caratteristiche di stabilizzazione della placca sembrano non risultare in questo tipo di beneficio. Pertanto, è ragionevole postulare che le statine in realtà non migliorino il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di colesterolo, ma piuttosto potrebbero farlo attraverso questi altri effetti non colesterolici.
Molti dottori e un discreto numero di esperti di colesterolo sembrano pronti ad accettare questa linea di pensiero e ad abbandonare del tutto l'ipotesi del colesterolo.
Il caso di una semplice revisione dell'ipotesi del colesterolo
Altri esperti - probabilmente la maggioranza - sono ancora fortemente in disaccordo con l'idea che i livelli di colesterolo non siano così importanti. Hanno questa opinione per il semplice fatto che, indipendentemente da come lo si taglia, quando si tratta di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, il colesterolo è importante.
Le placche aterosclerotiche sono semplicemente cariche di colesterolo. Abbiamo anche una forte evidenza che il colesterolo che finisce nelle placche viene consegnato lì dalle particelle LDL. Inoltre, vi sono almeno alcune prove del fatto che, quando si riduce il colesterolo LDL nel sangue a livelli molto bassi, si può anche iniziare a invertire il processo aterosclerotico e ridurre le placche. Data questa linea di prove, sembra molto prematuro affermare che i livelli di colesterolo non contano.
Mentre l'ipotesi del colesterolo originale deve essere chiaramente rivista, questa è la natura delle ipotesi. Un'ipotesi non è altro che un modello funzionante. Man mano che si impara di più, si modifica il modello. Con questo ragionamento, è tempo di rivedere l'ipotesi del colesterolo, non abbandonata.
Revisionato a cosa?
Sembra certo che il colesterolo sia importante nella formazione delle placche aterosclerotiche. Sembra anche chiaro che, mentre l'aumento del colesterolo LDL nel sangue è strettamente correlato al rischio di aterosclerosi, c'è molto di più nella storia che non solo i livelli ematici.
Perché alcune persone con livelli elevati di colesterolo LDL non sviluppano mai un'aterosclerosi significativa? Perché alcune persone con livelli di colesterolo LDL "normali" hanno placche aterosclerotiche piene di colesterolo? Perché abbassare i livelli di colesterolo LDL con un farmaco migliora i risultati, mentre non diminuisce i livelli di LDL con un altro farmaco?
Ora è del tutto evidente che non sono solo i livelli di colesterolo nel sangue a essere importanti, ma anche il tipo e il comportamento delle particelle di lipoproteine che trasportano il colesterolo. In particolare, è come e quando varie particelle di lipoproteina interagiscono con l' endotelio dei vasi sanguigni per promuovere (o ritardare) la formazione di placca. Ad esempio, ora sappiamo che le particelle di colesterolo LDL hanno diversi "sapori". Alcuni sono particelle piccole e dense e alcuni sono particelle grandi, "soffici", il primo è molto più probabile che produca aterosclerosi rispetto al secondo. Inoltre, le particelle LDL che si ossidano sono relativamente tossiche per la salute cardiovascolare e sono molto più propensi a peggiorare l'aterosclerosi. Il trucco e il "comportamento" delle nostre particelle LDL sembrano essere influenzati dai nostri livelli di attività, dal tipo di dieta che mangiamo, dai nostri livelli ormonali, dai farmaci che ci vengono prescritti e probabilmente da altri fattori che non sono ancora stati definiti.
Gli scienziati stanno rapidamente imparando molto di più sulle varie particelle lipoproteiche e su cosa le fa comportare in vari modi e in circostanze diverse.
A un certo punto, avremo probabilmente una nuova ipotesi di colesterolo riveduta che tenga conto del nostro nuovo apprendimento sui comportamenti di LDL, HDL e altri comportamenti delle lipoproteine che determinano quando e quanto il colesterolo che portano è incorporato nelle placche . E tale ipotesi riveduta (per essere utile) proporrà nuovi modi di cambiare i comportamenti di queste lipoproteine per ridurre le malattie cardiovascolari.
Che dire degli inibitori PCSK9?
Alcuni esperti hanno affermato che i risultati clinici ora riportati con gli inibitori PCSK9 hanno salvato l'ipotesi del colesterolo e, in particolare, che non è necessaria alcuna revisione dell'ipotesi del colesterolo alla luce di questi risultati.
Questi studi hanno dimostrato che quando un inibitore PCSK9 viene aggiunto alla massima terapia con statine, i livelli di colesterolo LDL estremamente bassi sono stati tipicamente raggiunti, e con questi bassi livelli di colesterolo è stato osservato un miglioramento significativo nei risultati clinici.
Ma questo risultato non significa che l'ipotesi classica del colesterolo sia così ristabilita. Dopotutto, le persone studiate in questi studi stavano ancora ricevendo una terapia con statine ad alte dosi, e quindi ricevevano tutti i benefici extra-stabilizzanti della placca che le statine forniscono. Quindi, la loro risposta clinica non era dovuta all'abbassamento del colesterolo "puro". Inoltre, i risultati favorevoli ottenuti con i farmaci PCSK9 + statine non negano il fatto che l'abbassamento del colesterolo con altri farmaci e altri metodi non abbia generalmente mostrato un beneficio.
Nonostante i risultati ora osservati con gli inibitori di PCSK9, l'ipotesi del colesterolo non spiega sufficientemente ciò che è stato osservato negli studi clinici.
La linea di fondo
Quello che sembra chiaro è che l'ipotesi classica del colesterolo - più bassi sono i livelli di colesterolo più basso è il rischio - è troppo semplicistica per spiegare sia la gamma di risultati che abbiamo visto con le prove per abbassare il colesterolo o i metodi ottimali per ridurre il nostro colesterolo rischio cardiovascolare.
Nel frattempo, gli esperti sono lasciati in un luogo scomodo dove l'ipotesi che ci hanno martellato per decenni è chiaramente obsoleta, ma non sono ancora pronti per una sostituzione.
Con questo in mente, è importante ricordare che i cambiamenti dello stile di vita e i farmaci prescritti per il trattamento della malattia coronarica, compresi i farmaci ipolipemizzanti, hanno dimostrato benefici. Non interrompere mai un ciclo di trattamento senza prima parlare con il medico.
> Fonti:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe aggiunto alla terapia con statine dopo sindromi coronariche acute. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statine e mortalità per tutte le cause nella prevenzione primaria ad alto rischio: una meta-analisi di 11 esperimenti controllati randomizzati che coinvolgono 65.229 partecipanti. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab e risultati clinici in pazienti con malattia cardiovascolare. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 Linee guida ACC / AHA sul trattamento del colesterolo nel sangue per ridurre il rischio cardiovascolare aterosclerotico negli adulti: un rapporto dell'American College of Cardiology / American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013.