Gli inibitori di PCSK9 mostrano una promessa, ma abbiamo bisogno di molte più informazioni
Una nuova classe di farmaci anti-colesterolo - gli inibitori PCSK9 - sta creando un sacco di buzz all'interno della comunità cardiologica, e vari rapporti suggeriscono che questi nuovi farmaci potrebbero essere un'ottima alternativa per i pazienti che hanno difficoltà a prendere le statine . I primi due inibitori PCSK9-Repatha (evolucumab) e Praluent (alirocumab) sono stati approvati per l'uso nel 2015.
I farmaci inibitori di PCSK9 possono effettivamente rappresentare un importante passo avanti nell'abbassamento del colesterolo.
Tuttavia, la loro sicurezza ed efficacia a lungo termine non sono ancora state completamente stabilite. Questo, e il loro altissimo costo, lascia oggi alla maggior parte dei dottori ancora insicuro il loro posto nella medicina clinica.
Come funzionano gli inibitori PCSK9?
Questi farmaci inibiscono il regolatore del colesterolo chiamato "proproteina convertasi subtilisina / kexin 9" (PCSK9) nel fegato. La superficie delle cellule epatiche contiene i recettori LDL, che legano le particelle di LDL circolanti (che contengono il colesterolo LDL ) e le rimuovono dal sangue. Sia le particelle LDL che i recettori LDL vengono quindi spostati nelle cellule epatiche, dove le particelle LDL si rompono. I recettori LDL ritornano quindi sulla superficie delle cellule epatiche, dove possono "intrappolare" più particelle LDL.
PCSK9 è una proteina regolatrice che si lega anche ai recettori LDL. I recettori LDL legati da PCSK9 non vengono riciclati sulla superficie cellulare, ma vengono invece scomposti all'interno della cellula.
Pertanto, PCSK9 limita la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL dal flusso sanguigno. Inibendo PCSK9, questi nuovi farmaci migliorano efficacemente la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL e riducono i livelli ematici di LDL.
Quando un inibitore PCSK9 viene aggiunto alla terapia con statine ad alte dosi, i livelli di colesterolo LDL sono guidati di routine al di sotto di 50 mg / dl, e spesso a 25 mg / dl o meno.
Gli inibitori PCSK9
Quando la proteina regolatrice PCSK9 è stata scoperta nei primi anni 2000, gli scienziati hanno immediatamente riconosciuto che l'inibizione di questa proteina dovrebbe portare a livelli di colesterolo LDL sostanzialmente bassi. Le compagnie farmaceutiche si lanciarono istantaneamente in una corsa per sviluppare inibitori di PCSK9.
Sorprendentemente, due di questi farmaci sono già stati sviluppati e testati in studi clinici: evolucumab (Repatha, sviluppato da Amgen) e alirocumab (Praluent, sviluppato da Sanofi e Regeneron). Entrambi questi farmaci sono anticorpi monoclonali , progettati per avere un effetto solo su PCSK9 e (teoricamente, almeno) in nessun altro luogo. Entrambi sono somministrati per iniezione sottocutanea (come la terapia insulinica) e vengono somministrati una o due volte al mese.
Prove cliniche con inibitori PCSK9
Primi studi clinici sono stati condotti con evolucumab (gli studi OSLER) e con alirocumab (gli studi ODYSSEY), progettati per valutare la sicurezza e la tollerabilità di questi nuovi farmaci.
In questi studi, oltre 4500 pazienti i cui livelli di colesterolo si sono dimostrati difficili da trattare hanno ricevuto uno o l'altro di questi farmaci. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o un inibitore PCSK9 insieme a un farmaco statine o un farmaco statine da solo. Si noti che nessun paziente è stato trattato solo con l'inibitore PCSK9.
Tutti i partecipanti allo studio hanno ricevuto statine.
I risultati in tutti questi studi erano simili: il colesterolo LDL era ridotto nei pazienti che ricevevano un inibitore PCSK9 di circa il 60% rispetto ai gruppi di controllo trattati con una sola statina. Questi primi studi non erano specificamente progettati per misurare i miglioramenti negli esiti cardiovascolari, ma gli esiti osservati nelle persone randomizzate a ricevere un inibitore PCSK9 sembravano promettenti.
Alla fine del 2016 lo studio GLAGOV ha mostrato che, in 968 persone con malattia coronarica (CAD) che erano randomizzate al trattamento sia con evolocumab più una statina o una statina da sola, quelle che hanno ricevuto evolocumab hanno avuto (in media) una riduzione dell'1% nel volume delle loro placche aterosclerotiche - un risultato abbastanza favorevole.
Il primo trial importante progettato per valutare i risultati clinici su un inibitore PCSK9, lo studio FOURIER, è stato pubblicato all'inizio del 2017. Questo ampio studio ha arruolato oltre 27.000 persone con CAD, e di nuovo randomizzato a ricevere evolocumab più una statina rispetto a una statina da sola. Dopo un tempo medio di follow-up di 22 mesi, i risultati clinici nel gruppo Evolocumab sono stati significativamente migliorati da un punto di vista statistico, anche se solo in misura modesta. Nello specifico, il rischio di infarto è stato ridotto dell'1,5 percento, il rischio di aver bisogno di terapia medica invasiva anche dell'1,5 percento e il rischio di infarto dello 0,4 percento. L'incidenza della morte non è stata significativamente ridotta. Mentre è probabile che l'entità del beneficio clinico migliorerà con i tempi di follow-up più lunghi, documentando con certezza che ci vorrà ancora qualche anno.
Effetti collaterali con inibitori PCSK9
Negli studi clinici con inibitori PCSK9, la maggior parte dei pazienti ha avuto almeno alcuni effetti collaterali - principalmente reazioni cutanee nel sito di iniezione, ma reazioni avverse comprendevano anche dolore muscolare (simile agli effetti collaterali delle statine ) e problemi neurocognitivi (in particolare, amnesia e disturbi della memoria). Negli studi iniziali questo ultimo effetto collaterale è stato osservato in circa l'1% dei pazienti randomizzati a un inibitore di PCSK9.
L'incidenza dei problemi cognitivi , mentre bassa, ha sollevato alcune bandiere di avvertimento. In uno studio secondario dello studio FOURIER, non ci sono state differenze significative nella funzione cognitiva tra le persone che hanno ricevuto Evolocumab più una statina, rispetto alle persone che assumono solo una statina. Tuttavia, rimane la domanda se portare i livelli di colesterolo a livelli molto bassi per un lungo periodo di tempo può aumentare il rischio di declino cognitivo, qualunque sia il farmaco usato per farlo. Ancora una volta, è necessario un follow-up a più lungo termine per gestire meglio questa importante questione.
Inibitori PCSK9 in prospettiva
Gli inibitori di PCSK9 possono infatti rivelarsi un importante passo avanti nel trattamento del colesterolo e nella riduzione del rischio cardiovascolare. Tuttavia, nonostante tutto l'entusiasmo espresso da molti cardiologi, dovremmo mantenere le cose nella giusta prospettiva per ora.
Innanzitutto , mentre gli esiti cardiovascolari con questi nuovi farmaci sembrano essere significativamente migliorati (in studi relativamente a breve termine), l'entità del miglioramento finora non è molto ampia. Sarà necessario un follow-up a più lungo termine per vedere realmente i benefici che questi farmaci producono e, in particolare, se alla fine forniranno un beneficio di mortalità a lungo termine.
In secondo luogo , come tutti i moderni "farmaci di marca" (farmaci fatti su misura per un bersaglio molecolare specifico), gli inibitori di PCSK9 sono molto, molto costosi. Il loro utilizzo, almeno nei primi anni, sarà quasi certamente limitato alle persone ad alto rischio e il cui rischio non può essere sostanzialmente ridotto con le statine, come le persone con ipercolesterolemia familiare .
In terzo luogo , mentre si parla di questi farmaci come sostituti della terapia con statine, dovremmo notare con attenzione che gli studi clinici fino ad oggi li hanno usati in aggiunta alle statine, e non invece delle statine. Quindi, in realtà non abbiamo dati clinici per dirci se possono rivelarsi sostituti di statine vitali.
In quarto luogo , mentre il profilo di sicurezza dei farmaci PCSK9 sembra finora promettente, rimangono aperte le domande; in particolare, se portare il colesterolo a livelli ultra-bassi per un lungo periodo di tempo può rivelarsi almeno parzialmente controproducente, soprattutto per quanto riguarda la funzione cognitiva.
> Fonti:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effetto di Evolocumab sulla progressione della malattia coronarica in pazienti trattati con statine. La sperimentazione clinica randomizzata GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacia e sicurezza di Alirocumab nella riduzione dei lipidi e degli eventi cardiovascolari. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab e risultati clinici in pazienti con malattia cardiovascolare. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacia e sicurezza di Evolocumab nella riduzione dei lipidi e degli eventi cardiovascolari. N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Abbassare il colesterolo LDL è buono, ma come e in chi? N Engl J Med 2015; DOI: 10,1056 / NEJM1502192.