Per un paio di decenni, è stato il dogma virtuale che il colesterolo HDL è il "buono" tipo di colesterolo, che più alti sono i livelli di HDL più basso è il rischio cardiaco e che aumentare i livelli di colesterolo HDL è un'ottima idea. Ma i risultati deludenti di diversi recenti studi clinici hanno messo in discussione questo dogma.
Perché l'HDL è considerato "buono"
Il colesterolo HDL è pensato per perlustrare il colesterolo in eccesso dalle pareti dei vasi sanguigni, rimuovendolo così da dove può contribuire all'aterosclerosi .
Inoltre, in studi epidemiologici condotti su oltre 100.000 individui, le persone con livelli di colesterolo HDL inferiori a circa 40 mg / dL avevano un rischio cardiaco sostanzialmente più alto rispetto a quelli con livelli di HDL più alti. Questo è il caso anche quando i livelli di colesterolo LDL ( colesterolo "cattivo") sono bassi. Livelli di HDL più alti sono stati anche associati a un ridotto rischio di cancro al seno, al colon e ai polmoni.
Da tali studi nasce la convinzione che l'adozione di misure per aumentare i livelli di HDL sia una buona idea. Questa è la cosiddetta ipotesi HDL: più alti sono i livelli di HDL, minore è il rischio cardiaco.
Come possono essere aumentati i livelli di HDL?
I livelli di HDL sembrano essere fortemente influenzati da una combinazione di fattori genetici e ambientali. Le donne tendono ad avere livelli di HDL più elevati rispetto agli uomini (in media di 10 mg / dL).
Le persone in sovrappeso, sedentarie o con diabete o sindrome metabolica tendono ad avere bassi livelli di HDL.
L'alcol sembra aumentare l'HDL di una piccola quantità; i grassi trans nella dieta lo riducono.
I farmaci comunemente usati per ridurre il colesterolo LDL hanno effetti relativamente piccoli sui livelli di HDL. Le statine , i farmaci che riducono il colesterolo più comunemente usati, aumentano solo in minima parte l'HDL.
Fibrati e niacina aumentano l'HDL di una quantità moderata.
Per la maggior parte, poiché non ci sono farmaci che producano in modo affidabile un marcato aumento dell'HDL, le raccomandazioni sull'aumento del colesterolo HDL si sono incentrate sul controllo del peso e sull'abbondanza di esercizi, con un'infarinatura di raccomandazioni dietetiche.
Lanciare acqua sull'ipotesi HDL
Poiché l'aumento dei livelli di HDL è pensato per essere una cosa così utile, e poiché non esiste un modo facile o affidabile per farlo, lo sviluppo di farmaci che aumentano di molto i livelli di HDL è diventato un obiettivo importante per diverse aziende farmaceutiche. E in effetti, molti di questi farmaci sono stati sviluppati e hanno portato a studi clinici per dimostrare la loro sicurezza ed efficacia.
Finora, questi studi sono stati deludenti, per non dire altro. Il primo trial principale (concluso nel 2006) con il primo farmaco inibitore del CETP, il torcetrapib (di Pfizer), non solo non ha mostrato una riduzione del rischio quando l'HDL è aumentato, ma in realtà ha mostrato un aumento del rischio cardiovascolare. Un altro studio con un altro inibitore di CETP - dalcetrapib (di Roche) - è stato sospeso a maggio 2012 per mancanza di efficacia. Entrambi questi farmaci correlati hanno aumentato significativamente i livelli di HDL, ma farlo non ha comportato alcun beneficio clinico.
Un altro studio deludente (AIM-HIGH) è stato pubblicato nel 2011, valutando il beneficio dell'aggiunta di niacina (per aumentare i livelli di HDL) alla terapia con statine. Questo studio non solo non ha mostrato alcun beneficio dall'aumento dei livelli di HDL con niacina ma ha anche suggerito che il rischio di ictus è aumentato tra i pazienti che assumono niacina.
Infine, un'indagine condotta su Lancet nel 2012 ha valutato il potenziale beneficio di avere una delle numerose varianti genetiche che aumentano i livelli di HDL. I ricercatori non sono stati in grado di dimostrare che le persone che avevano tali varianti godevano di una riduzione del rischio cardiaco.
I risultati di questi studi hanno tutti (anche gli scienziati che hanno dedicato le loro carriere alla ricerca HDL) dubitando che l'ipotesi dell'HDL sia accurata.
Una nuova ipotesi HDL
Per lo meno, sembra che la semplice ipotesi HDL (che i livelli crescenti di "colesterolo HDL" sia invariabilmente una buona cosa) sia stata confutata. Quando il colesterolo HDL è stato aumentato con successo dagli inibitori del CETP, dalla niacina o da diverse varianti genetiche, non è stato dimostrato alcun beneficio.
I ricercatori dell'HDL stanno rivedendo la loro semplice ipotesi di HDL. Si scopre che quando misuriamo il "colesterolo HDL", stiamo effettivamente misurando diversi tipi di particelle. In particolare, ci sono grandi particelle HDL e piccole, che rappresentano diverse fasi del metabolismo dell'HDL.
Le piccole particelle HDL sono costituite dalla lipoproteina ApoA-1 , senza molto colesterolo. Pertanto, le piccole particelle di HDL possono essere pensate come lipoproteine "vuote", che sono sulla loro strada per eliminare il colesterolo in eccesso dai tessuti. Al contrario, le grandi particelle di HDL contengono molto colesterolo. Queste particelle hanno già svolto il loro lavoro di scavenging e stanno solo aspettando di essere recuperate dal fegato.
In base a questa nuova comprensione, l'aumento del numero di particelle HDL di grandi dimensioni comporterebbe un aumento dei livelli di HDL nel sangue - ma non migliorerebbe la nostra "capacità di scavare il colesterolo". D'altra parte, l'aumento delle piccole particelle di HDL dovrebbe migliorare la rimozione del colesterolo in eccesso dal sangue pareti della nave
A sostegno di questa ipotesi rivista è il fatto che gli inibitori del CETP (i farmaci che hanno fallito nelle sperimentazioni cliniche) sembrano comportare un aumento delle particelle HDL grandi, e non quelle piccole.
Nuovi obiettivi per la terapia HDL
La nuova ipotesi HDL indica la necessità di aumentare le piccole particelle HDL.
A tal fine, le forme sintetiche di ApoA-1 sono state sviluppate e testate sugli esseri umani. Questo approccio, sfortunatamente, richiede un'infusione endovenosa di ApoA-1, quindi è mirato a condizioni acute, come la sindrome coronarica acuta . I primi studi sono stati piuttosto incoraggianti e gli studi sull'uomo sono in corso.
Inoltre, è stato sviluppato un farmaco sperimentale (finora denominato RVX-208 - Resverlogix) che aumenta la produzione di ApoA-1 da parte dell'organismo. Questo farmaco orale è anche in fase di sperimentazione negli studi sull'uomo.
Inoltre, si sta lavorando per creare farmaci che stimolino l'ABCA1, l'enzima nei tessuti che incoraggia il trasferimento del colesterolo sulle particelle di HDL.
Pertanto, i ricercatori stanno rivolgendo la loro attenzione per trovare modi per aumentare o migliorare la funzione delle piccole particelle HDL che (secondo la nuova ipotesi) sono responsabili della riduzione del rischio cardiaco.
Nel frattempo
Mentre aspettiamo che gli scienziati risolvano tutto questo, e per sviluppare e testare nuovi approcci per aumentare il "giusto tipo" di HDL , possiamo tutti continuare a fare le cose che sappiamo sia aumentare il colesterolo HDL e ridurre il nostro rischio cardiaco . Tutte queste cose sono ragionevoli, sicure ed efficaci.
> Fonti:
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Colesterolo HDL plasmatico e rischio di infarto miocardico: studio di randomizzazione mendeliana. Lancet 2012; DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60.312-2.
Roche, Inc. Roche fornisce un aggiornamento sullo studio di fase III di dalcetrapib [comunicato stampa]. 12 maggio 2012.
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