Gli inibitori JAK sono classificati come farmaci biologici?
Gli inibitori della JAK (Janus-kinase) sono una categoria di farmaci usati per trattare l'artrite reumatoide . Il primo inibitore della JAK, Xeljanz (citrato di tofacitinib) , è stato approvato dalla FDA il 6 novembre 2012. Altri sono in fase di sviluppo. L'evoluzione dell'inibitore JAK come trattamento per l'artrite reumatoide è arrivata sulla scia dei progressi nell'immunologia e nella biologia molecolare che hanno portato allo sviluppo di farmaci biologici .
Esploriamo il ruolo degli inibitori JAK nel sistema immunitario e nella gestione dell'artrite reumatoide.
Spiegazione delle citochine
La maggior parte delle persone con artrite reumatoide (e altre malattie infiammatorie) probabilmente non avevano familiarità con il termine medico, citochine , prima che il primo farmaco biologico, Enbrel (etanercept) , fosse approvato nel 1998. Per capire come funzionano i farmaci biologici, i pazienti hanno avuto un incidente corso in immunologia.
I pazienti hanno imparato che le citochine sono proteine prodotte dalle cellule e che sono coinvolte nella regolazione delle risposte infiammatorie . Le citochine interagiscono con le cellule del sistema immunitario per regolare la risposta del corpo alla malattia e alle infezioni e per mediare i normali processi cellulari nel corpo. Le citochine sono anche coinvolte in risposte autoimmuni anormali. Esistono diversi tipi di citochine.
Sono stati creati farmaci biologici per interferire con la funzione delle citochine (ad esempio, per inibire o bloccare il TNF (fattore di necrosi tumorale) e diverse interleuchine (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), per inibire il secondo segnale necessario per l'attivazione delle cellule T e per esaurire le cellule B.
Mentre diversi farmaci biologici hanno obiettivi diversi all'interno del sistema immunitario, l'obiettivo è lo stesso: smorzare le molecole proinfiammatorie, controllando così la malattia reumatica .
Farmaci a piccole molecole per l'artrite reumatoide
Un inibitore della JAK non è classificato come farmaco biologico. Invece, è classificato come una piccola molecola DMARD (farmaco anti-reumatico modificante la malattia).
L'obiettivo di un inibitore della JAK è la via JAK che è una via di segnalazione situata all'interno di cellule che hanno un ruolo prominente nel processo infiammatorio associato all'artrite reumatoide. Nello specifico, i JAK (Janus kinases) sono enzimi intracellulari (cioè proteine della tirosina chinasi citoplasmatiche) che trasmettono segnali da molteplici recettori di citochine al nucleo di cellule.
Ci sono riferito più di 500 chinasi nel "kinome" umano e sono divisi in otto famiglie. I JAK sono nella famiglia delle chinasi proteiche tirosina, una famiglia che conta 90 membri. La famiglia Janus kinase (JAK) include TYK2, JAK1, JAK2 e JAK3.
Una volta che i ricercatori hanno compreso il ruolo significativo svolto dai JAK nel signaling delle citochine, sono diventati più importanti negli studi clinici. Tofacitinib è stato il primo inibitore della JAK clinicamente testato e approvato per l'artrite reumatoide. Tofacitinib, prodotto da Pfizer, Inc., inibisce JAK3 e JAK1 e JAK2 in misura minore. Tofacitinib non influenza significativamente il TYK2.
Tofacitinib: il primo inibitore JAK approvato per l'artrite reumatoide
Tofacitinib (nome commerciale Xeljanz) è stato approvato come trattamento per adulti con artrite reumatoide moderatamente e severamente attiva che presentavano una risposta inadeguata o intolleranza al metotrexato .
Xeljanz è un farmaco orale, disponibile come pillola da 5 mg da assumere due volte al giorno. Può essere assunto con o senza cibo. È disponibile anche una dose giornaliera di 11 mg, chiamata Xeljanz-XR (rilascio prolungato). Xeljanz può essere assunto da solo (cioè usato come monoterapia), oppure può essere combinato con metotrexato o con altri DMARD non biologici. Xeljanz non deve essere usato con farmaci biologici.
Sicurezza dei farmaci inibitori JAK
Poiché la sicurezza è stata valutata per quanto riguarda Xeljanz (tofacitinib), i ricercatori hanno concluso che era paragonabile ai farmaci biologici. Vi è un aumentato rischio di infezioni, potenziali anomalie con test di funzionalità epatica e potenziale di neutropenia (basso livello di neutrofili, un tipo di globuli bianchi), iperlipidemia (elevati livelli di lipidi o grassi nel sangue) e aumento della creatinina sierica con uso di tofacitinib.
È stato richiesto un avvertimento Black Box come parte dell'approvazione e dell'etichettatura di tofacitinib per avvertire di questi gravi effetti avversi.
Baricitinib
Baricitinib è stato il secondo inibitore della JAK a presentare una NDA (New Drug Application) alla FDA nel gennaio 2016. La FDA ha esteso il periodo di revisione per Baricitinib per consentire il tempo per la revisione dei dati aggiuntivi forniti dal produttore farmaceutico, Lily e Incyte. I dati aggiuntivi sono stati forniti in risposta a una richiesta di informazioni della FDA. Le informazioni aggiuntive sono considerate come una modifica importante della NDA originale e aggiungono 3 mesi al periodo di revisione.
Nel dicembre 2016 il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia europea per i medicinali ha raccomandato di concedere un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione europea (UE) per Olumiant (baricitinib). Baricitinib è stato raccomandato per il trattamento di adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che non hanno risposto adeguatamente o che non sono in grado di tollerare uno o più farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD).
Baricitinib è un inibitore JAK1 / 2 orale una volta al giorno indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide da moderata a grave. I dati degli studi clinici hanno dimostrato un miglioramento significativo del dolore, dell'affaticamento, della funzionalità fisica e della qualità della vita fisica in pazienti precedentemente non trattati e in quelli che hanno fallito con altri farmaci.
Una parola da
Per reiterare, gli inibitori JAK sono classificati come DMARD di piccole molecole, non farmaci biologici. La differenza principale è che gli inibitori della JAK agiscono intracellularmente (all'interno delle cellule) e che i farmaci biologici hanno bersagli extracellulari (ad es. Recettori sulla superficie delle cellule). Inoltre, gli inibitori JAK sono farmaci orali, mentre i biologici sono iniettabili o somministrati per infusione.
Poiché le persone con artrite reumatoide non hanno tutte la stessa risposta al trattamento, è importante sviluppare e rendere disponibili nuove opzioni di trattamento. Oltre a tofacitinib e baricitinib di cui sopra, sono in corso studi clinici di fase III utilizzando filgotinib e ABT-494, entrambi inibitori JAK1.
> Fonti:
> Furst, Daniel E., MD. Panoramica degli agenti biologici e degli inibitori delle chinasi nelle malattie reumatiche. Aggiornato. Aggiornato il 2 febbraio 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Reti di citochine nelle malattie reumatiche: implicazioni per la terapia. Aggiornato. Aggiornato il 5 novembre 2015.
> Nakayamada, S. et al. Progressi recenti negli inibitori JAK per il trattamento dell'artrite reumatoide. Biofarmaci. Ottobre 2016.
> O'Shea, John J. et al. Inibitori di Janus Kinase nelle malattie autoimmuni. Annali delle malattie reumatiche. Aprile 2013.
> Elvidge, Suzanne. Decisione dei ritardi della FDA sulla droga per l'artrite di Lilly and Incyte. BiopharmaDIVE. 17 gennaio 2017.