Nell'estate del 2017, gli investigatori hanno riportato i risultati dello studio CANTOS, in cui il trattamento con il farmaco antinfiammatorio canakinumab (Illaris, Novartis) ha ridotto significativamente il rischio di eventi cardiovascolari maggiori in soggetti ad alto rischio.
La maggior parte degli esperti ritiene che CANTOS sarà ricordato come una prova fondamentale, dal momento che costituisce la prima prova clinica davvero solida che la terapia farmacologica mirata specificamente a ridurre l' infiammazione possa migliorare gli esiti cardiaci.
Identificare l'infiammazione come un nuovo obiettivo per il trattamento preventivo è sicuramente un motivo di ottimismo, e possiamo aspettarci che una grande quantità di ricerca ora si concentri in quella direzione. Tuttavia, dovremmo anche essere scettici sul fatto che il farmaco specifico utilizzato nello studio CANTOS-canakinumab-diverrà mai un'opzione terapeutica importante per le persone a elevato rischio cardiovascolare.
Infiammazione e aterosclerosi
È noto da decenni che l'infiammazione gioca un ruolo nell'aterosclerosi e, nello specifico, che le cellule infiammatorie sono una caratteristica importante delle placche aterosclerotiche. All'interno di quelle placche, i macrofagi (un tipo di globuli bianchi) che hanno assunto il colesterolo LDL ossidato rilasciano una serie di sostanze infiammatorie, scatenando l'infiammazione. Si crede da anni che questa infiammazione aiuti a portare alla crescita della placca e persino alla rottura della placca. La rottura di una placca può essere fatale. La rottura della placca è di solito l'evento che scatena la sindrome coronarica acuta , portando ad angina instabile o infarto .
Ci sono anche prove da studi clinici che suggeriscono fortemente che l'infiammazione è importante nel determinare l'esito di una persona con aterosclerosi. In particolare, livelli ematici elevati di due marcatori di infiammazione - proteina C-reattiva (CRP) e interleuchina-6-sono associati ad un aumentato rischio di infarto e altri eventi cardiovascolari.
Inoltre, studi hanno dimostrato che le statine , famose per ridurre i livelli di colesterolo, ma che riducono anche l'infiammazione, sono efficaci nel migliorare gli esiti clinici di individui ad alto rischio con elevati livelli di CRP, anche quando i loro livelli di colesterolo non sono particolarmente elevati. (Molti esperti ritengono che sia perché le statine fanno molto di più che "semplicemente" riducendo il colesterolo che le rende straordinariamente efficaci nell'abbassare il rischio cardiovascolare.Ulteriori informazioni su cosa rende le statine "diverse" ).
Tuttavia, fino allo studio CANTOS, nessuno studio clinico aveva mai dimostrato che la riduzione dell'infiammazione vascolare, senza ridurre i livelli di colesterolo, avrebbe migliorato i risultati clinici.
La prova di CANTOS
Lo studio CANTOS ha approfittato di un farmaco unico che si rivolge a un componente specifico della risposta infiammatoria. Il Canakinumab è un anticorpo monoclonale che inibisce l'interleuchina-1b, una citochina che è di fondamentale importanza nella via infiammatoria correlata all'interleuchina-6. Canakinumab è stato approvato per diversi anni per il trattamento di alcuni gravi disturbi reumatologici, ma non era mai stato usato per il trattamento delle malattie cardiovascolari.
Nello studio CANTOS, oltre 10.000 persone che erano sopravvissute ad attacchi di cuore e che avevano elevati livelli ematici di CRP, sono state randomizzate a ricevere iniezioni di canakinumab o placebo.
Dopo una media di 3,7 anni di follow-up, le persone che sono state randomizzate a ricevere 150 mg di iniezioni di canakinumab (ma non quelle che hanno ricevuto 50 mg o 300 mg) avevano un rischio statisticamente ridotto di eventi cardiovascolari (misurato da un endpoint composito costituito da infarto non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare). La mortalità complessiva non è stata influenzata da canakinumab.
Il beneficio ottenuto con iniezioni da 150 mg, sebbene statisticamente significativo, era di entità relativamente piccola e di importanza clinica marginale. Nel gruppo placebo, ci sono stati 4,11 eventi clinici per 100 persone-anno, contro 3,86 eventi per 100 persone-anno in persone che hanno ricevuto 150 mg di canakinumab.
In altre parole, la riduzione assoluta del rischio nella popolazione dello studio era inferiore all'1% dopo quasi quattro anni di trattamento. Mentre questo livello di beneficio non è molto impressionante, era ancora statisticamente significativo. Pertanto, i risultati dello studio CANTOS indicano chiaramente, per la prima volta, che la terapia antinfiammatoria può migliorare gli esiti cardiovascolari complessivi in soggetti ad alto rischio.
Vale la pena sottolineare ancora una volta che il canakinumab non è un farmaco anti-infiammatorio di routine. Invece, è mirato a un aspetto particolare e unico della cascata infiammatoria. Non è del tutto chiaro che anche i farmaci che influenzano altri aspetti dell'infiammazione sarebbero utili. In effetti, è noto che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sembrano peggiorare il rischio cardiovascolare. Pertanto, l'apparente beneficio cardiovascolare osservato con canakinumab non si applica ad altri farmaci antinfiammatori.
Come nota a margine, è stato osservato che le persone nello studio CANTOS che hanno ricevuto canakinumab hanno un rischio ridotto di morte per cancro del polmone, un'altra condizione in cui si ritiene che l'infiammazione abbia un ruolo prominente. Quindi il processo CANTOS ha anche aperto una nuova strada per la ricerca sull'infiammazione e il cancro.
Il principale evento avverso riscontrato con canakinumab nello studio CANTOS è stato un piccolo ma statisticamente significativo aumento della mortalità a causa di infezioni. Poiché una risposta infiammatoria robusta è spesso necessaria per combattere le infezioni, questa scoperta non è stata una grande sorpresa.
Che cosa significa tutto questo
È dubbio che lo studio CANTOS porterà all'uso diffuso di canakinumab per ridurre gli eventi cardiovascolari nelle persone ad alto rischio. Non solo il beneficio clinico effettivo di canakinumab sembra piuttosto marginale, ma anche questo farmaco è straordinariamente costoso. L'attuale trattamento con canakinumab, in soggetti con gravi condizioni reumatologiche, costa circa $ 200.000 all'anno. Il modesto grado di beneficio cardiovascolare visto nello studio CANTOS quasi certamente non giustifica l'uso di un farmaco così costoso.
Quindi, molto probabilmente, il significato dello studio CANTOS non è che ha identificato una nuova terapia preventiva specifica per le malattie cardiache, ma piuttosto che ha identificato un nuovo obiettivo per la ricerca.
Fino ad ora, la riduzione del rischio cardiovascolare con i farmaci è stata limitata praticamente all'abbassamento del colesterolo (principalmente con le statine) e forse inibendo la trombosi (con l' aspirina ). Ora sembra, molto più chiaramente che mai, che sopprimere specifici aspetti della risposta infiammatoria nei vasi sanguigni può anche ridurre l'incidenza di catastrofi cardiovascolari.
Possiamo aspettarci che le aziende farmaceutiche sfruttino rapidamente questo nuovo approccio terapeutico e aumentino notevolmente il loro sviluppo di altri agenti in grado di mitigare l'infiammazione vascolare. Se questo sforzo espone qualcosa di simile a ciò che molti esperti ora prevedono, lo studio CANTOS sarà infine considerato un importante passo avanti nel trattamento delle malattie cardiovascolari, indipendentemente dal fatto che l'uso di canakinumab sia diventato o meno un luogo comune.
Una parola da
Ora sembra virtualmente certo che l'infiammazione giochi un ruolo importante nello sviluppo dell'aterosclerosi e negli esiti di persone con malattia vascolare aterosclerotica. Lo studio CANTOS ha dimostrato che una terapia mirata mirata a specifici aspetti della risposta infiammatoria può migliorare significativamente l'esito delle persone ad alto rischio.
Mentre canakinumab, il farmaco impiegato nello studio CANTOS, potrebbe non essere mai utilizzato in modo diffuso per le malattie cardiovascolari, i ricercatori hanno ora stabilito una nuova strada per il trattamento di questa malattia. Nei prossimi anni possiamo aspettarci di sentire molto di più sull'infiammazione come causa dell'aterosclerosi e sulle nuove terapie volte a sopprimere questa infiammazione.
> Fonti:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Rete Transatlantica Leducq su Aterotrombosi. Infiammazione nell'aterosclerosi: dalla fisiopatologia alla pratica. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Terapia antinfiammatoria con Canakinumab per la malattia aterosclerotica. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Atherosclerosis: patogenesi attuale e opzioni terapeutiche. Nat Med 2011; 17: 1410.