A luglio 2015, la FDA ha approvato il nuovo farmaco Entresto (Novartis) per il trattamento dello scompenso cardiaco. Puoi leggere su Entresto qui.
L'entusiasmo per questo nuovo farmaco è alto tra gli esperti di insufficienza cardiaca, e per una buona ragione. In un ampio studio clinico (PARADIGM-HF), Entresto ha significativamente sovraperformato l'enalapril, che attualmente è un pilastro della terapia per i pazienti con insufficienza cardiaca.
Entresto è il primo della classe di farmaci ARNI. Questi farmaci combinano un inibitore ARB (in questo caso valsartan) con un inibitore della neprilisina (sacubitrile). L'inibizione della neprilisina è la nuova caratteristica dei farmaci ARNI.
Quando l'enzima neprilisina viene inibito nei pazienti con insufficienza cardiaca, aumentano i livelli ematici di peptidi natriuretici. Poiché i peptidi natriuretici possono essere utili nell'insufficienza cardiaca, i ricercatori hanno postulato che i farmaci come Entresto potrebbero migliorare l'esito dei pazienti con questa condizione. I risultati dello studio PARADIGM-HF mostrano che i ricercatori avevano ragione.
C'è un aspetto negativo dell'inibizione della neprilisi?
Mentre Entresto sembrava essere sia efficace che sicuro nello studio di PARADIGM-HF, ci sono ancora alcune cose che non sappiamo sull'inibizione della neprilisina a lungo termine.
La neprilisina ha molte azioni oltre a ridurre i livelli dei peptidi natriuretici e alcune di queste azioni sembrano essere benefiche.
Quindi inibire la neprilisina potrebbe non essere una cosa universalmente buona da fare.
In particolare, la neprilisina riduce l'accumulo di proteine indesiderate nel corpo, comprese le proteine associate alla malattia di Alzheimer e l' amiloidosi , e persino il cancro alla prostata . Infatti, i ricercatori stanno attivamente cercando farmaci che possano aumentare l'attività della neprilisina, nella speranza che possa aiutare a trattare o prevenire condizioni come queste.
Quindi, nonostante alcuni effetti collaterali significativi siano stati segnalati con Entresto nello studio PARADIGM-HF, potrebbe comunque esserci la possibilità di conseguenze significative a lungo termine con un farmaco che inibisce la neprilisina.
In nessuna delle mie ricerche su Entresto sono stato in grado di trovare anche una menzione (né dai ricercatori né da Novartis) delle conseguenze potenzialmente negative dell'inibizione cronica della neprilisina. Così ho contattato Novartis per chiedere se l'azienda ha prove, in un modo o nell'altro, che l'uso di Entresto potrebbe influenzare il rischio di malattie come l'Alzheimer, l'amiloidosi o il cancro alla prostata.
Novartis risposte:
Dopo alcuni giorni durante i quali la società ha consultato i suoi esperti, ho ricevuto questa risposta da Novartis. Eccolo per intero:
"La neprilisina è coinvolta in una serie di processi all'interno dell'organismo, compresa la scomposizione di una varietà di peptidi vasoattivi endogeni, che - prendendo di mira la neprilisina - contribuisce ad aumentare, portando a effetti benefici nei pazienti con insufficienza cardiaca.La neprilisina è uno dei molti enzimi coinvolti nella rottura proteine beta amiloide.I dati del programma di sviluppo PARADIGM-HF, con oltre 10.000 pazienti studiati, non indicano alcun effetto avverso correlato all'amiloidosi, al morbo di Alzheimer o alla prostata con Entresto. È importante notare che i pazienti con scompenso cardiaco hanno un 50 Tasso di mortalità% a 5 anni nonostante il trattamento con le migliori terapie attuali, un tasso di mortalità più elevato rispetto alla maggior parte dei tumori.Entresto riduce la mortalità, previene le ospedalizzazioni e rende le persone con HF-REF sentirsi meglio. "
Sono rimasto colpito da alcune cose su questa risposta. In primo luogo, la società non era pronta con una risposta immediata a (quello che sento) è una domanda abbastanza ovvia e importante.
Inoltre, la società non sta negando il rischio che l'inibizione della neprilisina possa peggiorare altri tipi di malattie gravi. Il fatto che i loro studi non mostrassero evidenza di un tale peggioramento è confortante, ma dovremmo notare che gli studi con Entresto hanno tutti avuto una durata relativamente breve e che non è chiaro che i pazienti trattati con Entresto siano stati particolarmente monitorati per l'amiloidosi, il morbo di Alzheimer o il cancro alla prostata .
Infine, l'azienda suggerisce che l'insufficienza cardiaca è una condizione talmente grave che, anche se il loro farmaco ha causato o aggravato queste malattie, il rischio potrebbe valere.
Questo, ovviamente, è una questione di giudizio personale. Il fatto che un paziente consideri che un rischio sia utile dipende dalla sua valutazione dei rischi rispetto ai benefici. Questa è una valutazione difficile da fare, ovviamente, se non tutti i rischi vengono richiamati.
La linea di fondo
Entresto sembra essere un farmaco avvincente per i pazienti con insufficienza cardiaca, e sarà indubbiamente pesantemente utilizzato. Indubbiamente aiuterà molti pazienti con insufficienza cardiaca a vivere più a lungo e con meno sintomi.
Ma proprio perché Entresto ha la stoffa di un farmaco di successo, e quindi un gran numero di pazienti saranno esposti all'inibizione della neprilisina per la prima volta, sarà particolarmente importante per Novartis (e FDA) condurre studi accurati di post-marketing, quindi che qualsiasi effetto collaterale "inatteso" può essere riconosciuto e caratterizzato il più rapidamente possibile.
fonti:
McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Inibizione dell'angiotensina-neprilisina versus enalapril nell'insufficienza cardiaca. N Engl J Med 2014; DOI: 10,156 / NEJMoa1409077.
Inibizione di Jessup M. Neprilysin: una nuova terapia per l'insufficienza cardiaca. N Engl J Med 2014; DOI: 10,1056 / NEJMe1409898.