Bisfosfonati e Denosumab per metastasi ossee e terapia adiuvante
Il cancro che si è diffuso alle ossa (metastasi ossee) è molto comune e può causare una grande quantità di dolore e disabilità correlati a fratture e altre complicanze. Negli ultimi anni i farmaci chiamati agenti modificanti l'osso sono stati raccomandati per molti tumori per il trattamento delle metastasi ossee non appena vengono diagnosticati. In questo contesto, questi farmaci non solo riducono il rischio di fratture, ma possono, in alcuni casi, migliorare la sopravvivenza.
Come beneficio secondario, entrambe le categorie di farmaci modificanti l'osso hanno proprietà anti-cancro. Che cosa hai bisogno di sapere su farmaci come Zometa e denosumab se stai vivendo con un cancro metastatico?
Metastasi ossee vs cancro osseo
Quando le persone sentono parlare di cancro nelle ossa, può essere molto confuso. La maggior parte delle volte in cui le persone parlano di "cancro alle ossa" si riferiscono a metastasi ossee; tumori che hanno avuto inizio in un'altra regione del corpo e si sono diffusi alle ossa. Mentre queste persone possono usare il termine "cancro alle ossa", i tumori che si diffondono alle ossa non sono considerati cancro alle ossa. Ad esempio, un tumore al seno che si è diffuso alle ossa non è chiamato cancro osseo ma piuttosto "cancro al seno metastatico alle ossa" o carcinoma mammario con metastasi ossee. Il carcinoma osseo primario è molto meno comune delle metastasi ossee. Sotto il microscopio, il cancro alle ossa mostrerebbe cellule ossee cancerose. Al contrario, con le metastasi ossee le cellule tumorali nell'osso sono lo stesso tessuto del cancro originale; cellule del seno cancerose in caso di cancro al seno, cellule polmonari cancerose nell'osso (con cancro del polmone) e così via.
Con il carcinoma osseo primario, di solito c'è un singolo tumore in un osso. Con le metastasi ossee, c'è spesso evidenza di cancro in diverse aree di un osso o in diverse ossa diverse.
Cancri che possono diffondersi all'osso
Ci sono molti tumori che possono diffondersi alle ossa, i più comuni sono il cancro al seno, il cancro del polmone, il cancro alla prostata e il mieloma multiplo.
Altri tumori che possono diffondersi alle ossa includono il cancro del rene, il cancro allo stomaco, il cancro alla vescica, il cancro dell'utero, il cancro alla tiroide e i tumori del colon-retto.
Le metastasi ossee si verificano in circa il 70% delle donne con carcinoma mammario metastatico (le ossa sono il sito più comune di metastasi) e le metastasi ossee da carcinoma mammario sono una causa significativa di dolore e disabilità per queste donne (e uomini). Per molte di queste persone, le metastasi ossee sono il primo segno che il cancro si è ripresentato dopo anni o addirittura decenni di remissione. Alcuni dei trattamenti ormonali usati per il cancro al seno (come gli inibitori dell'aromatasi) possono portare alla perdita ossea, aggravando ulteriormente il problema. Le ossa più comuni a cui si diffonde il cancro al seno sono la colonna vertebrale, le costole, il bacino e le ossa della parte superiore delle gambe e delle braccia.
Sono anche comuni le metastasi ossee da cancro ai polmoni , che colpiscono circa il 30-40 per cento delle persone con carcinoma polmonare avanzato. Le ossa più comunemente colpite sono la colonna vertebrale, il bacino, la gamba e le ossa del braccio. Il cancro al polmone è abbastanza unico in quanto possono verificarsi metastasi alle ossa delle mani e dei piedi. Tra le persone con metastasi ossee da cancro del polmone, dal 22 al 59 percento sperimenterà un "evento correlato allo scheletro" come una frattura.
Le metastasi ossee sono anche comuni nel carcinoma della prostata avanzato . Come con le donne con tumore al seno, anche i trattamenti ormonali con terapia di deprivazione androgenica possono indebolire le ossa. Quattro uomini su cinque con carcinoma della prostata metastatico avranno metastasi alle ossa. Il sito comune di metastasi sono i fianchi, la colonna vertebrale e le ossa pelviche.
Sono anche comuni metastasi ossee da mieloma multiplo . Durante una radiografia, le ossa assumono un aspetto mangiato dalle tarme. Quando il mieloma multiplo invade le ossa, le cellule tumorali inibiscono entrambe le cellule che producono ossa (osteoblasti) e stimolano le cellule ossee che distruggono l'osso (osteoclasti). Il mieloma multiplo si trova solitamente in ossa più grandi come la colonna vertebrale, il cranio, il bacino, le costole e le ossa più grandi delle gambe.
Tipi di metastasi ossee
Esistono due tipi principali di metastasi ossee: osteolitiche e osteoblastiche. Con le metastasi osteolitiche, il tumore provoca la rottura (lisi) dell'osso. Le metastasi osteolitiche sono osservate con mieloma multiplo e tumori solidi come il cancro al seno. Le metastasi osteoblastiche determinano un aumento della produzione ossea e sono più comunemente osservate con il cancro alla prostata. La maggior parte dei tumori presenta entrambi i tipi di metastasi ossee sebbene l'80-85% delle metastasi con carcinoma mammario sia osteolitico. È più probabile che le fratture si verifichino nelle ossa con metastasi osteolitiche rispetto alle metastasi osteoblastiche.
Complicazioni da metastasi ossee
Le metastasi ossee possono ridurre notevolmente la qualità della vita con il cancro, tuttavia i trattamenti più recenti fanno la differenza per molte persone. Non solo le metastasi ossee significano che un tumore si è diffuso e non è più curabile, ma può portare a numerose complicazioni.
Il dolore da metastasi ossee può essere molto grave e spesso richiede un trattamento con antidolorifici narcotici insieme a farmaci anti-infiammatori.
Le metastasi ossee aumentano anche la possibilità di una frattura nelle aree ossee indebolite da un tumore. Quando si verifica una frattura nelle ossa con carcinoma metastatico vengono indicate come una frattura patologica. Le fratture patologiche possono verificarsi con lesioni molto lievi. Oltre alla predisposizione alle fratture, le metastasi ossee possono rendere difficile la guarigione delle ossa fratturate.
Quando si verificano metastasi nella colonna vertebrale inferiore, può verificarsi una condizione di emergenza chiamata compressione del midollo spinale. Il cancro nelle vertebre può farli collassare e comprimere i nervi che viaggiano dal midollo spinale alla metà inferiore del corpo. I sintomi includono dolore alla schiena che si irradia lungo la gamba, debolezza e intorpidimento delle gambe e perdita di controllo dell'intestino e / o della vescica. Il trattamento emergente con radiazioni o interventi chirurgici può stabilizzare la colonna vertebrale per evitare una disabilità permanente.
L'ipercalcemia di neoplasia o un alto livello di calcio nel sangue può verificarsi a causa del rilascio di calcio dalle sezioni distrutte dell'osso nel sangue. Si pensa che il 10-15% delle persone con tumore avanzato soffrirà di questa condizione (che ha anche altre cause oltre alle metastasi ossee).
La perdita di mobilità dovuta a fratture non solo riduce la qualità della vita ma può mettere a rischio altri problemi. Il rischio di coaguli di sangue nelle persone affette da cancro è già aumentato e l'immobilità aumenta il rischio di sviluppare trombosi venose profonde o emboli polmonari
Trattamenti per metastasi ossee
Ci sono attualmente molte opzioni differenti disponibili per il trattamento delle metastasi ossee. Alcuni dei trattamenti generali usati per il cancro metastatico possono anche ridurre le metastasi ossee. Questi trattamenti possono includere la chemioterapia , terapie mirate, anticorpi monoclonali e farmaci immunoterapici . Ci sono anche trattamenti che affrontano specificamente le metastasi ossee. Questi includono:
- Radioterapia: la radioterapia è una terapia locale e può ridurre in modo significativo sia il dolore che la probabilità che si verifichi una frattura.
- Radiofarmaci: I radiofarmaci sono farmaci in cui una particella di radiazioni è collegata a un'altra sostanza chimica che può quindi essere iniettata nel flusso sanguigno. Gli esempi includono Stronzio-89 e Radium-223. Poiché queste particelle di radiazioni vengono trasportate attraverso il flusso sanguigno a tutte le ossa del corpo, possono essere particolarmente efficaci per le persone con metastasi numerose o diffuse.
- Chirurgia: può essere necessaria la chirurgia per stabilizzare una frattura o stabilizzare le ossa danneggiate per prevenire una frattura.
- Radioterapia stereotassica del corpo (SBRT) e terapia del fascio di protoni : per una singola o solo poche metastasi (malattia oligometastatica), l'eradicazione delle metastasi con trattamenti come la radioterapia stereotassica o la terapia protonica può essere eseguita con un tentativo curativo, ma questo è molto raro.
- Agenti modificanti l'osso: questi saranno discussi di seguito.
Farmaci per metastasi ossee (agenti modificanti l'osso)
Esistono due classi principali di farmaci usati per il trattamento delle metastasi ossee. Questi includono i bisfosfati (come Zometa) e il denosumab. Gli agenti che modificano le ossa sono raccomandati per tutti coloro che hanno un tumore al seno metastatico all'osso ed è frequentemente usato anche con altri tumori solidi (come il cancro del polmone). Di solito sono necessari altri trattamenti (come la radioterapia) insieme ai farmaci per controllare il dolore.
Gli agenti modificanti l'osso possono aiutare le persone con il cancro in diversi modi.
- Possono rafforzare le ossa colpite dalle metastasi per ridurre sia il dolore che il rischio di fratture
- Molti dei trattamenti utilizzati per il cancro al seno e alla prostata, possono aumentare il rischio di osteoporosi, e insieme alle metastasi ossee predispongono le persone alle fratture. Questo è particolarmente importante in quanto le persone vivono più a lungo con il cancro.
- A causa dei loro effetti sul microambiente delle ossa, gli agenti modificanti l'osso possono ridurre il rischio di metastasi ossee che si manifestano in primo luogo (con cancro al seno e probabilmente anche cancro alla prostata). Il rischio di metastasi ossee è stato ridotto di un terzo, mentre il tasso di mortalità è diminuito di un sesto.
- In studi recenti che esaminano gli agenti che modificano le ossa con il cancro del polmone, sembra che questi farmaci possano migliorare sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale.
Bifosfonati (Zometa)
I bifosfonati sono farmaci che sono stati utilizzati per la prima volta per il trattamento dell'osteoporosi e in seguito notati come aiuto per le metastasi ossee. Se usati per tumori che si sono diffusi alle ossa, possono fare il doppio lavoro. Non solo possono ridurre la perdita ossea, ma hanno anche effetti anti-cancro. Funzionano sopprimendo la rottura dell'osso per migliorare la densità ossea.
I bifosfonati più comunemente utilizzati per le metastasi ossee includono:
- Zometa (acido zoledronico): Zometa è un farmaco per via endovenosa utilizzato per metastasi ossee da molti diversi tipi di cancro.
- Aredia (pamidronato) : Aredia è un bisfosfonato per via endovenosa. È approvato per il cancro al seno e il mieloma multiplo.
I più comuni effetti indesiderati di Zometa e Aredia sono una leggera sindrome simil-influenzale per i primi giorni dopo l'infusione. Altri effetti indesiderati meno comuni dei bisfosfonati somministrati per via endovenosa possono includere danni renali, bassi livelli di calcio, dolori muscolari, articolari e / o ossei (che possono insorgere in qualsiasi momento dopo il trattamento), fratture insolite del femore e fibrillazione atriale. I bifosfonati potrebbero non essere raccomandati per le persone con malattie renali.
Un evento avverso insolito ma grave associato all'uso di Zometa (e ad altri bisfosfonati) è l'osteonecrosi della mandibola. Questa condizione è caratterizzata dalla progressiva rottura in una zona ossea nella mandibola o nella mascella e può essere difficile. Non si sa esattamente con quale frequenza si verifica la condizione, ma un rischio di circa il 2% è stato riscontrato nelle donne trattate con Zometa come terapia adiuvante per il cancro al seno in stadio iniziale. L'osteonecrosi può verificarsi con qualsiasi farmaco nella categoria dei bifosfonati, ma il 94% dei casi si riscontra con farmaci bifosfonati per via endovenosa ed è molto raro con i farmaci orali.
L'osteonecrosi della mandibola è più probabile se le persone soffrono di malattie gengivali, hanno una scarsa igiene dentale o si sottopongono a procedure dentistiche come l'estrazione dei denti. Esistono prove del fatto che la programmazione di una visita odontoiatrica ogni tre mesi e l'uso di antibiotici preventivi per procedure come l'estrazione dei denti possono ridurre il rischio. Le opzioni di trattamento comprendono una combinazione di chirurgia, risciacqui, antibiotici e trattamenti con ossigeno iperbarico.
I bifosfonati sono anche approvati per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale. Negli studi clinici, Zometa è risultato ridurre il rischio di sviluppare metastasi ossee di un terzo e il rischio di morte di un sesto.
Denosumab (Xgeva e Prolia)
Xgeva e Prolia (denosumab) sono un anticorpo monoclonale (anticorpo artificiale) che può ridurre le complicanze (come le fratture) associate alle metastasi ossee. Ci sono due formulazioni di questo farmaco che hanno indicazioni leggermente diverse con il cancro. Sono somministrati per iniezione ogni quattro settimane.
Denosumab agisce legando e inattivando un recettore su una proteina (RANKL) che regola il rimodellamento osseo. Ci sono due tipi principali di cellule nelle ossa: osteoblasti che causano la crescita ossea e osteoclasti che distruggono l'osso. Il denosumab inibisce gli osteoclasti e aumenta la densità ossea.
In una revisione degli studi del 2016, denosumab è stato valutato in tre studi clinici distinti esaminando il suo ruolo nel carcinoma della mammella, nel cancro alla prostata e in un terzo studio con persone con mieloma multiplo o tumori solidi diversi dal cancro al seno o alla prostata. Con il cancro al seno e il cancro alla prostata, il denosumab era superiore a Zometa nel ridurre il rischio di fratture correlate alle metastasi ossee. Con mieloma multiplo e altri tumori solidi (tale danosumab era approssimativamente equivalente in efficacia a Zometa.
Con il cancro ai polmoni, uno studio del 2015 ha rilevato che rispetto a Zometa, il denosumab riduceva il rischio di una frattura del 17%. Sembra anche ritardare lo sviluppo delle metastasi ossee, ridurre la crescita del tumore scheletrico e migliorare il tempo di sopravvivenza di poco più di un mese.
Si è inoltre riscontrato che il denosumab riduce il rischio di osteoporosi correlata al trattamento nel cancro al seno e alla prostata (correlata all'uso degli inibitori dell'aromatasi nel cancro al seno e alla terapia deprivata degli androgeni nel cancro alla prostata),
Gli effetti collaterali del denosumab sono simili ai bisfosfonati, ma questi farmaci hanno maggiori probabilità di provocare un basso livello di calcio con un uso a lungo termine. Per questo motivo, spesso si consiglia di assumere un supplemento di calcio e vitamina D. A differenza dei bifosfonati, il denosumab può essere usato in persone con funzionalità renale compromessa. Come con i bifosfonati, c'è un piccolo rischio di osteonecrosi della mascella con questi farmaci.
Linee guida per gli agenti modificanti l'osso con metastasi ossee
Gli studi sugli agenti che modificano l'osso hanno portato alla definizione di linee guida per alcuni tumori.
Per il carcinoma mammario metastatico, con metastasi ossee, le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology del 2017 raccomandano alle donne di essere trattate con uno dei seguenti farmaci non appena vengono rilevate metastasi ossee:
- Xgeva o Prolia 120 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane
- Aredia 90 mg IV ogni 3 o 4 settimane
- Zometa 4 mg IV ogni 12 settimane o ogni 3 o 4 settimane
Per il carcinoma della prostata, le linee guida sulla pratica clinica del 2017 raccomandavano anche che gli agenti di modificazione ossea fossero iniziati al momento della diagnosi delle metastasi ossee. Le opzioni includono:
- Xgeva / Prolia (denosumab) 120 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane
- Zometa 4 mg IV ogni 12 settimane o ogni 3 o 4 settimane
Tutti gli altri tumori solidi con metastasi ossee possono essere trattati con uno dei seguenti:
- Zometa 4 mg IV ogni 3 o 4 settimane
- Denosumab 120 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane
Prima di iniziare il trattamento
Prima di iniziare il trattamento con denosumab o bifosfonati, è consigliabile che le persone abbiano un esame dentale approfondito alla ricerca di prove di malattie gengivali e che qualsiasi intervento dentale richiesto sia fatto prima di iniziare questi farmaci.
Linea di fondo sui farmaci modificanti l'osso per metastasi ossee da tumori solidi
Le metastasi ossee sono difficili per molte persone con cancro metastatico e possono ridurre la qualità della vita e la sopravvivenza. Gli agenti modificanti le ossa sono un approccio relativamente nuovo e sono ora raccomandati subito dopo una diagnosi di metastasi ossee per molti tumori.
Bifosfonati come Aredia e Zometa possono ridurre il rischio di fratture e successivamente una causa di dolore e immobilità. Denusomab è efficace anche nel ridurre le fratture e può essere in qualche modo superiore ai bifosfonati per i tumori della mammella e della prostata. Entrambe le classi di farmaci comportano un raro rischio di osteonecrosi della mandibola e si consiglia un attento esame dentale alla ricerca di segni di malattie gengivali prima di iniziare questi farmaci.
Oltre a ridurre il rischio di fratture, questi farmaci possono aiutare a correggere la perdita ossea a causa delle terapie ormonali utilizzate per i tumori della mammella e della prostata. Sia i bisfosfonati che il denosumab sembrano avere una significativa attività antitumorale, aumentando i benefici per le persone che scelgono di usare questi farmaci. Infatti, oltre alle persone con carcinoma mammario metastatico, Zometa è ora raccomandato per il carcinoma mammario in fase iniziale come terapia adiuvante per ridurre la possibilità che il tumore al seno si diffonda alle ossa in primo luogo.
> Fonti:
> Beth-Tasdogan, N., Mayer, B., Hussein, H. e O. Zolk. Interventi per la gestione dell'osteonecrosi correlata ai medicinali della mandibola. Cochrane Database di revisioni sistematiche . 2017. 10: CD012432.
> Coleman, R. Impatto dei trattamenti mirati all'osso sulla morbilità scheletrica e la sopravvivenza nel cancro al seno. Oncologia (Williston Park) . 2016. 30 (8): 695-702.
> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. et al. Uso di bisfosfonati adiuvanti e altri agenti modificanti l'osso nel cancro al seno: una linea guida di pratica clinica oncologica dell'Ontario e dell'American Society of Clinical Oncology. Journal of Clinical Oncology . 2017. 35 (18): 2062-2081.
> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. et al. Linee guida cliniche di SEOM per le metastasi ossee da tumori solidi (2016). Oncologia clinica e traslazionale . 2016. 18 (12): 1243-1253.
> Gul, G., Sendur, M., Aksoy, S., Sever, A. e K. Altundaq. Una revisione completa di Denosumab per metastasi ossee in pazienti con tumori solidi. Attuale ricerca medica e parere . 2016. 32 (1): 133-45.