Rilevazione di cellule tumorali circolanti e DNA senza cellule
* Il 1 ° giugno 2016, la FDA ha approvato un test di biopsia liquida per rilevare mutazioni di EGFR in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Questo è il primo "esame del sangue" approvato per la valutazione e il trattamento del cancro del polmone.
Cos'è una biopsia liquida? Il tuo oncologo potrebbe aver menzionato questo nuovo metodo di valutazione del cancro del polmone o forse hai sentito parlare di questa tecnica mentre stai facendo ricerche sul tuo cancro online.
Che tipo di procedura è questa, quando può essere fatta, quali sono i vantaggi e gli svantaggi e dove siamo diretti con questo aspetto della medicina di precisione per il cancro del polmone?
Cos'è una biopsia liquida?
Potresti avere familiarità con le biopsie convenzionali sul cancro del polmone. Per diagnosticare un cancro ai polmoni , un campione del tumore è ottenuto in qualche modo. Quindi, man mano che il trattamento procede, potrebbero essere necessarie ulteriori biopsie per vedere se il tumore si è "evoluto", cioè se ha sviluppato nuove mutazioni che lo rendono resistente all'attuale trattamento.
Non sarebbe bello se quelle biopsie tradizionali (almeno in qualche modo) potessero essere sostituite con un semplice esame del sangue? Per il cancro ai polmoni, almeno per monitorare alcune persone con un profilo molecolare specifico, questo desiderio sta diventando realtà.
C'è molto che non sappiamo quando si tratta del potenziale delle biopsie liquide per monitorare la diagnosi e il trattamento del cancro del polmone, ma condivideremo alcune delle cose che conosciamo oggi.
Attualmente negli Stati Uniti, tutte le biopsie liquide sono considerate sperimentali per la diagnosi e la gestione del cancro del polmone e non dovrebbero essere utilizzate da sole per guidare la diagnosi o il monitoraggio del trattamento di questo tipo di cancro.
Tipi di biopsie liquide
Come può un prelievo di sangue aiutare a monitorare un cancro?
Come arrivano le celle? È utile iniziare parlando esattamente di ciò che i medici cercano in una biopsia liquida (sangue) di un campione di cancro. Sappiamo che le cellule tumorali, e più spesso le parti delle cellule tumorali, spesso si staccano da un tumore ed entrano nel flusso sanguigno. Ciò non significa che un tumore sia metastatico e che frammenti di cellule tumorali possano comparire nel sangue anche nelle prime fasi del cancro. Nella ricerca finora, gli scienziati hanno cercato uno dei seguenti:
- Circolanti cellule tumorali (CTC) - Si riferisce alle cellule tumorali che possono essere trovate nel flusso sanguigno di alcune persone con cancro. Finora i CTC sono più importanti nei tumori diversi dal carcinoma polmonare non a piccole cellule e sono usati principalmente per determinare la prognosi di quei tumori. Esistono prove del fatto che i CTC possono essere d'aiuto nel carcinoma polmonare a piccole cellule e, in uno studio, l'85% dei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule aveva CTC. La valutazione di questi CTC in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule sembra essere predittiva della sopravvivenza globale.
- DNA tumorale privo di cellule (circolante) (ctDNA) - A differenza delle cellule tumorali intere che si trovano meno comunemente nel sangue, questi campioni possono rilevare frammenti di cellule tumorali che si sono staccate da un tumore e vengono versate nel flusso sanguigno. Ciò può verificarsi sia dal tumore primario che dai tumori metastatici. Questo ctDNA è stato trovato in uno studio per essere presente nell'82% dei pazienti oncologici con tumori solidi non cerebrali. È stato trovato nei tumori di tutti gli stadi ma era più probabile che si trovasse con stadi più alti di cancro.
- Tumore RNA nelle piastrine - Probabilmente avete sentito parlare meno dell'RNA del tumore nelle piastrine rispetto a CTC e ctDNA, ma questa è un'altra area interessante sotto il titolo di biopsie liquide. Le piastrine sono note per la loro capacità di assorbire l'RNA dai tumori e possono avere un ruolo nella diffusione del cancro.
Finora, l'approvazione della FDA è stata data solo per l'uso di CTC come misura per stimare la prognosi (e ora ctDNA per rilevare mutazioni di EGFR) ma l'uso di ctDNA e RNA tumorale nelle piastrine fornirà probabilmente più assistenza nel monitoraggio del cancro col passare del tempo sopra.
Biopsia liquida vs. Biopsia tessutale convenzionale - Perché l'eccitazione e come potrebbe apparire?
Forse ti starai chiedendo perché ci sia così tanta eccitazione nell'aria sulla possibilità di seguire alcuni tumori con biopsie liquide.
Di seguito elencheremo alcuni possibili vantaggi e svantaggi, ma per prima cosa confrontiamo un esempio di come il cancro del polmone possa essere monitorato e trattato con e senza l'uso di queste biopsie.
Come è possibile modificare la gestione del cancro polmonare alla diagnosi?
Immagina di essere stato appena diagnosticato con carcinoma polmonare non a piccole cellule. Normalmente, la diagnosi viene effettuata utilizzando biopsie convenzionali per il cancro del polmone con tessuto prelevato da uno dei due:
- Una biopsia dell'ago
- Un ultrasuono endobronchialny e una biopsia (un ago inserito in un tumore attraverso un tubo bronchiale durante una broncoscopia)
- Una biopsia polmonare a cielo aperto (una toracoscopia, in cui uno strumento illuminato viene inserito attraverso piccoli fori nel torace, o una toracotomia, che comporta un'incisione attraverso la parete toracica per accedere ai polmoni)
Queste attuali tecniche di biopsia comportano il rischio di infezione, sanguinamento, collasso di un polmone (pneumotorace) e, naturalmente, dolore.
Una volta ottenuto il tessuto, viene inviato al patologo per essere esaminato al microscopio e anche per test speciali alla ricerca di specifiche anomalie genetiche nelle cellule tumorali. Questo profilo genico (o molecolare) richiede spesso diverse settimane (spesso da cinque a sei) prima che i risultati siano disponibili. Se si riscontra un'anomalia genetica (come una mutazione EGFR), il trattamento può essere iniziato con un farmaco mirato, come l'inibitore della tirosin-chinasi Tarceva (erlotinib).
Con una tecnica di biopsia liquida, invece di eseguire una biopsia invasiva come una biopsia dell'ago per ottenere tessuto per la profilazione genica (in particolare test di mutazione genica per le due mutazioni che il test può attualmente testare), potrebbe essere fatto un semplice prelievo di sangue - un molto test meno invasivo. E invece di aspettare settimane per i risultati, una rapida genotipizzazione del plasma potrebbe dare risultati in circa tre giorni. Quindi, al momento della diagnosi, i pazienti con una mutazione EGFR potrebbero far scoprire la mutazione non solo attraverso un test molto meno invasivo, ma potrebbero essere avviati su una terapia per affrontare quella mutazione in pochi giorni. (Non siamo ancora lì con la tecnologia per "trovare" altre anomalie genetiche come riarrangiamenti di ALK e riarrangiamenti di ROS1 .)
In che modo è possibile monitorare il cancro al polmone?
Ancora più eccitante è forse il potenziale per l'uso di biopsie liquide per monitorare le persone che sono già state trattate con un farmaco mirato a una mutazione di EGFR.
In questo momento, una volta che qualcuno viene avviato su un inibitore EGFR come Tarceva, il decorso della loro malattia viene monitorato eseguendo scansioni TC periodiche per osservare la crescita del tumore. Sappiamo che praticamente ogni tumore svilupperà resistenza a questi farmaci nel tempo, ma che il periodo di tempo varia considerevolmente tra le diverse persone. Come puoi sapere quando è arrivato quel momento? Tradizionalmente, apprendiamo che al tumore si è sviluppata resistenza quando una scansione (come una TC o una PET scan) mostra che il tumore ha ripreso a crescere. Il più delle volte (a meno che i sintomi suggeriscano un peggioramento del cancro) i pazienti apprendono che il loro farmaco ha smesso di funzionare quando ricevono i risultati di una scansione che mostra un tumore che sta crescendo di nuovo.
A quel tempo, il farmaco viene interrotto e le persone sono di nuovo di fronte a fare un'altra biopsia per valutare il tumore per cercare i cambiamenti che lo hanno reso resistente. Come notato sopra, le biopsie polmonari convenzionali comportano i rischi di una procedura più invasiva, e ancora, ci vogliono settimane senza trattamento per conoscere i risultati e capire dove andare dopo.
Al contrario, con una biopsia liquida eseguita periodicamente, i medici sarebbero in grado di dire molto prima se un tumore è diventato resistente a un farmaco. Negli studi è stato riscontrato che questi cambiamenti si manifestano nel ctDNA molto prima che le variazioni relative alla resistenza si manifestino in una TC. Durante questo periodo di tempo - tra il momento in cui un esame del sangue mostra resistenza e si trova su una scansione TC - la gente userebbe un farmaco che non è più efficace e che fa fronte agli effetti collaterali di un farmaco che non è necessario. Significa anche un periodo di tempo più lungo prima di poter passare a una terapia efficace.
Con i risultati della biopsia liquida che mostrano resistenza, il campione di tumore (da una biopsia liquida) potrebbe essere valutato e il paziente potrebbe quindi essere cambiato in un farmaco di nuova generazione che bersaglia quella mutazione genetica o eventualmente un altro tipo di terapia, come la chemioterapia o l' immunoterapia .
Eterogenicità tumorale e biopsie liquide
Un altro potenziale vantaggio che una biopsia liquida potrebbe avere su una convenzionale biopsia del cancro del polmone è legata all'eterogenicità del tumore. Sappiamo che i tumori polmonari sono eterogenei, il che significa che diverse parti del tumore (e in particolare diversi tumori come il tumore primario e una metastasi) possono essere leggermente diversi nelle loro caratteristiche molecolari. Ad esempio, una mutazione presente nelle cellule tumorali in una parte del tumore potrebbe non essere presente nelle cellule in un'altra parte del tumore. Per capire questo, è utile rendersi conto che i tumori cambiano continuamente, sviluppando nuove caratteristiche e mutazioni.
Una biopsia convenzionale è limitata in quanto campiona solo una specifica area di tessuto. Una biopsia liquida, al contrario, può essere più probabile che rifletta le caratteristiche del tumore nel suo complesso. Questo è già stato visto negli studi, in cui una mutazione pilota può essere rilevata da una biopsia liquida che altrimenti verrebbe a mancare in una biopsia tissutale.
Vantaggi della biopsia liquida rispetto alla biopsia convenzionale
Per capire veramente l'eccitazione, ma anche i possibili limiti del campionamento bioptico liquido, può aiutare ad elencare alcuni dei possibili vantaggi e svantaggi della procedura.
- I risultati di una biopsia liquida sono più vicini al "tempo reale". In altre parole, possono consentire una valutazione precedente dell'efficacia e della resistenza di un tumore durante il trattamento. Quando viene eseguita una biopsia tissutale, i risultati del profilo molecolare (profilo genico) sul tumore di solito richiedono diverse settimane (spesso da cinque a sei) mentre i test di mutazione genetica su un campione bioptico liquido richiedono solo circa tre giorni. Questo è il momento durante il quale potrebbe essere usato un trattamento specifico o durante il quale un farmaco mirato di prossima generazione potrebbe essere usato se il tumore risulta resistente.
- La stessa procedura di biopsia liquida è più rapida di una biopsia convenzionale.
- Le biopsie liquide sono meno invasive.
- Alcuni tumori si trovano in aree a cui è difficile accedere per effettuare una biopsia tessutale convenzionale.
- Alcuni tumori e metastasi non sono campioni ideali per la creazione di profili genetici, ad esempio metastasi ossee
- Le biopsie liquide consentono l'eterogenicità del tumore. Come notato sopra, la maggior parte dei tumori è eterogenea. Una biopsia liquida può essere in grado di fornire campioni più probabili per rappresentare il tumore nel suo complesso in contrasto con un campione di biopsia convenzionale che sarebbe rappresentativo solo delle cellule in quella particolare parte del tumore.
- È probabile che le tecniche bioptiche liquide alla fine saranno meno costose delle biopsie convenzionali.
- Le biopsie liquide comportano un minor rischio di complicanze rispetto alle tecniche di biopsia convenzionale, come il rischio di infezione, sanguinamento e collasso di un polmone (pneumotorace). Queste complicazioni non solo riducono la qualità della vita, ma possono anche causare ritardi nella terapia (e le conseguenze dei ritardi potrebbero significare progressione del tumore).
- Le biopsie liquide sono meno dolorose.
- Se è necessario ripetere una biopsia a causa di tessuto insufficiente, è molto più facile ripetere un prelievo di sangue che ripetere una biopsia convenzionale.
- Avanzamento della scienza del cancro. Osservando i risultati di biopsie liquide fatte più frequentemente nel tempo, i ricercatori possono imparare di più su come i tumori cambiano geneticamente nel tempo.
- Le biopsie liquide possono rilevare le mutazioni che mancano nel campionamento del tessuto.
- Le biopsie liquide - se rilevano prima la resistenza - potrebbero aiutare a risparmiare trattamenti non necessari (e qualsiasi effetto collaterale che si accompagna a quel trattamento) massimizzando nel contempo la quantità di tempo in cui qualcuno sta usando un trattamento efficace.
- Le biopsie liquide potrebbero teoricamente ridurre la quantità di radiazioni dati a causa dell'attuale necessità di scansioni frequenti per monitorare i progressi.
Svantaggi della biopsia liquida
In questo momento, c'è molto da imparare sulle biopsie liquide. Attualmente sono limitati anche a rilevare mutazioni genetiche come quelle dell'EGFR (sebbene si possa parlare del fatto che potrebbero essere presto utilizzati per rilevare traslocazioni e altri cambiamenti). tipi di cancro ai polmoni, la circolazione delle cellule tumorali o il cancro del DNA si verifica solo in una percentuale relativamente piccola di tumori polmonari ed è influenzata dal tipo e dallo stadio del cancro. Un risultato negativo di una biopsia liquida non significa che il cancro non sia presente nel corpo.
Stato attuale delle biopsie liquide per il cancro del polmone
Le biopsie liquide vengono utilizzate principalmente per la ricerca negli Stati Uniti, sebbene alcuni oncologi le stiano utilizzando per rilevare o monitorare i pazienti con mutazioni di EGFR. Detto questo, un test di biopsia liquida - il primo test del suo genere per il cancro del polmone - è stato approvato il 1 giugno 2016, per valutare le mutazioni di EGFR in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Almeno un importante centro oncologico ora offre il test con genotipizzazione rapida del plasma per tutti i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule sia al momento della diagnosi che dopo una recidiva / recidiva del cancro del polmone .
In Europa, vengono attualmente utilizzati per le persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule per valutare le mutazioni di EGFR e sono considerati necessari per determinare se le persone sono candidate per il trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi.
Cosa ci trattiene?
Può essere fonte di confusione quando si apprendono le biopsie liquide, per spiegare perché questa tecnica non è ancora stata fatta in modo ampio. Quello che non sappiamo ancora è quanto bene le biopsie liquide soddisfano due requisiti: accuratezza e affidabilità. Deve essere determinato che le biopsie liquide possono fornire le stesse informazioni (o meglio) delle biopsie tissutali e fornire coerentemente tali informazioni.
Il futuro
È difficile sapere esattamente quale sia il potenziale delle biopsie liquide in questa fase della ricerca poiché sono così nuove. Alla fine, si spera che la tecnica aiuti non solo a stimare la prognosi e il monitoraggio della resistenza, ma anche come strumento di screening per l'individuazione del cancro, anche se questo è ancora lontano. In un modo o nell'altro, è un aspetto eccitante della ricerca sul cancro nell'era della medicina di precisione.
fonti:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Rilevazione del DNA del tumore circolante nelle neoplasie umane allo stadio iniziale e tardivo. Scienza della medicina traslazionale
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Monitoraggio delle risposte del trattamento e dell'evoluzione clonale delle cellule tumorali facendo circolare il DNA del tumore di geni mutanti EGFR mutanti nel cancro del polmone. Cancro ai polmoni . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S. e C. Zhou. Ruolo dell'analisi del DNA del tumore circolante nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. Cancro ai polmoni . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. Le biopsie liquide in tempo reale diventano una realtà nel trattamento del cancro. Annali di medicina traslazionale . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Rilevazione di mutazioni in EGFR nelle cellule circolanti del cancro del polmone. Il New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Validazione prospettica della rapida genotipizzazione del plasma per il rilevamento delle mutazioni di EGFR e KRAS nel carcinoma polmonare avanzato. JAMA Oncologia . Pubblicato online il 7 aprile 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Fattibilità del test del DNA dei tumori circolanti senza cellule per il cancro del polmone. Biomarcatori in medicina . 2016. 10 (4): 417-30.