EML4-ALK nel cancro del polmone e il ruolo di Crizotinib
Se il medico le ha detto di avere un riarrangiamento della ALK o un carcinoma polmonare ALK-positivo, potresti sentirti come in un paese che parla una lingua straniera senza un interprete. Che cosa è esattamente l'ALK, quanto è comune il riarrangiamento dell'ALK e come vengono curate le persone con carcinoma polmonare ALK-positivo?
Definizione di una mutazione ALK
Un riarrangiamento di ALK è un'anomalia in un gene che può verificarsi in cellule cancerose come le cellule di cancro del polmone.
Come una rapida rassegna, i geni sono le parti dei cromosomi nel nostro DNA che codificano per cose come il colore degli occhi e il colore dei capelli. Sono anche il progetto che codifica per le proteine che gestiscono i processi che mantengono il nostro corpo senza intoppi o che causano la divisione e la crescita delle cellule.
Le cellule tumorali sono cellule che hanno subito diverse mutazioni genetiche - cambiamenti nei geni - nel processo di diventare cellule tumorali. Come gli esseri umani, ogni tumore è diverso e comporta diverse mutazioni e cambiamenti genetici. Questi geni mutati a loro volta codificano per proteine che sono anormali e svolgono funzioni anormali, come guidare la crescita di un cancro.
Scoperta nel 2007, una mutazione ALK è una mutazione in un gene chiamato ALK (linfoma chinasi anaplastico). Per essere più precisi, questa mutazione è in realtà un riarrangiamento genico - una fusione di due geni noti come ALK ed EML4 (proteina associata a microtubuli di echinoderma come 4.) Questo gene anormale (un gene di fusione) a sua volta codifica per una proteina anormale chiamata tirosina chinasi (ci sono molti tipi di tirosina chinasi).
Le tirosin-chinasi sono enzimi (proteine) che agiscono come messaggeri chimici, inviando segnali al centro di crescita delle cellule che dicono che la cellula si divide e si moltiplica. In modo semplicistico, la tirosina chinasi "guida" o determina la crescita di un cancro (mutazioni come il gene di fusione EML4-ALK sono note come "mutazioni del driver").
La parte interessante di questa scoperta è che ora alcuni tumori possono essere trattati con inibitori della tirosin-chinasi, farmaci che bloccano la tirosina chinasi (in questo caso la proteina di fusione EML4-ALK) e inibiscono la crescita del cancro bloccando i segnali che dicono alla cellula dividere. Controllando essenzialmente l'interruttore "on-off" del cancro, questi farmaci hanno migliorato la vita di alcune persone affette da cancro che hanno mutazioni di ALK.
Alcune persone hanno familiarità con un'altra mutazione trovata in alcune persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule, chiamato mutazione EGFR . Questa mutazione provoca anche la formazione di anormali proteine tirosina chinasi e l'inibitore della tirosin-chinasi EGFR Tarceva (erlotinib) ha esteso la vita di molte persone con cancro ai polmoni che hanno un tumore positivo per questa mutazione.
I seguenti articoli parlano ulteriormente del ruolo delle mutazioni nelle cellule tumorali:
Qual è il cancro polmonare ALK-positivo?
Il carcinoma polmonare positivo ALK si riferisce alle persone che hanno un cancro del polmone positivo per una mutazione ALK (il gene di fusione EML4-ALK). Questa mutazione è presente nel 3-5 percento delle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule . Potrebbe sembrare un piccolo numero a prima vista, ma considerando il numero elevato di persone diagnosticate con cancro ai polmoni ogni anno negli Stati Uniti (stimato in oltre 200.000 nel 2017), quel numero è in realtà piuttosto ampio.
I riarrangiamenti ALK sono visti solo nel cancro polmonare?
Questo gene di fusione EML4-ALK si trova anche in alcune persone con neuroblastoma e linfoma anaplastico a grandi cellule .
Chiarire le mutazioni nelle persone con cancro
Un punto di confusione e importante da notare è che il gene di fusione EML4-ALK non è una mutazione ereditaria come le mutazioni BRCA1 e BRCA2 in alcune persone con carcinoma mammario (e alcuni altri tumori). Persone che hanno un cancro del polmone positivo per l'EML4 Il gene di fusione -ALK non era nato con cellule che presentavano questa mutazione e non ereditava la tendenza ad avere questa mutazione dai genitori. Invece, questa è una mutazione acquisita che si sviluppa in alcune cellule tumorali come parte dello sviluppo del cancro.
Diagnosi
Una mutazione ALK viene diagnosticata mediante il profilo molecolare di un campione del tumore. È importante fare questo test per ottenere un adeguato apporto di tessuto dalla biopsia polmonare o dalla chirurgia del cancro al polmone. I ricercatori stanno anche valutando i modi per determinare se una mutazione ALK è presente prima che i test genetici siano eseguiti o possano sostituire i test genetici. Alcune cose che suggeriscono che una mutazione ALK potrebbe essere presente includono:
- Bloodwork - Un test chiamato CEA (antigene carcinoembrionico) tende ad essere negativo nelle persone con mutazioni di ALK.
- Radiologia - In uno studio, i tumori positivi per ALK apparivano solidi e non avevano qualcosa chiamato aspetto del vetro macinato. Al contrario, il 50% di quelli senza la mutazione aveva studi di radiologia con un aspetto di vetro smerigliato.
In questo momento, tuttavia, il profilo molecolare (test genetici) rimane il test migliore ed è lo standard di cura.
Chi è probabile che abbia una mutazione ALK?
I tipi di mutazioni presenti nei tumori polmonari variano a seconda del tipo di tumore polmonare . I geni di fusione EML4-ALK sono di gran lunga più comuni nelle persone con il tipo di carcinoma polmonare non a piccole cellule chiamato adenocarcinoma polmonare . Detto questo, in rari casi, l'ALK è stato trovato in persone con carcinoma a cellule squamose dei polmoni (un altro tipo di carcinoma polmonare non a piccole cellule) e carcinoma polmonare a piccole cellule .
Ci sono anche alcune persone che hanno maggiori probabilità di avere il gene della fusione ALK. Questo include pazienti più giovani, persone che non hanno mai fumato (o fumato molto poco), donne e persone con etnia dell'est asiatico . In uno studio recente, è stato riscontrato che i pazienti di età inferiore ai 40 anni risultavano positivi per il gene di fusione EML4-ALK quasi il 50% delle volte (a differenza del 3-5% delle persone di tutte le età con cancro ai polmoni).
Chi dovrebbe essere testato per una mutazione ALK (riorganizzazione)?
Diverse organizzazioni hanno lavorato insieme per sviluppare linee guida su chi dovrebbe essere testato per una mutazione ALK. Il consenso era che tutti i pazienti con adenocarcinoma in stadio avanzato dovrebbero essere testati per le mutazioni di ALK e EGFR, indipendentemente dal sesso, dalla storia del fumo, da altri fattori di rischio e dalla razza.
Una limitazione è che alcuni tumori hanno aree che sembrano essere diversi tipi di cancro ai polmoni. Ad esempio, il tessuto in una parte della biopsia può apparire come un adenocarcinoma e il tessuto in un'altra parte del campione bioptico può apparire come un tumore polmonare a piccole cellule.
Ci sono alcune eccezioni che i medici possono apportare a queste linee guida. Ad esempio, il test può essere consigliato a chi non ha mai fumato, anche se il loro tipo di tumore al polmone non sembra essere un adenocarcinoma. Queste linee guida probabilmente cambieranno man mano che si impara di più su queste mutazioni e si scoprono altre mutazioni e si sviluppano i successivi trattamenti.
Come viene trattato il cancro al polmone positivo ALK?
Anche se i riarrangiamenti ALK nel cancro del polmone sono stati scoperti nel 2007, un trattamento (ora quattro) per le persone che hanno questa mutazione (e hanno anche un cancro ai polmoni metastatico) è già stato approvato dalla FDA. Questa approvazione della FDA - a soli 4 anni dalla scoperta del riarrangiamento - è entusiasmante in un contesto di trattamenti per il cancro del polmone che non hanno aumentato significativamente la sopravvivenza negli ultimi decenni.
Cominciamo parlando del primo farmaco approvato e poi citiamo altri farmaci che sono stati approvati per quelli con riarrangiamenti ALK
Come funziona ? Il farmaco - Xalkori (crizotinib) è un inibitore della tirosina chinasi. In questo caso, Xalkori si lega al recettore tirosin-chinasi sulla superficie delle cellule tumorali polmonari e inibisce la proteina anormale ALK. Un modo più semplice per capire questo è pensare al recettore tirosin-chinasi come a una serratura e alla proteina tirosina-chinasi (prodotta dal gene anormale) come chiave. Le persone con una mutazione ALK hanno una chiave anormale. Quando la chiave è "inserita", i segnali vengono inviati al centro di crescita per far dividere le cellule senza fermarsi. Farmaci come Xalkori funzionano bloccando il buco della serratura - una specie di come se riempissi il buco della serratura della tua porta d'ingresso con cemento. Poiché la chiave (la proteina anomala) non è in grado di entrare nella serratura (legarsi al recettore), il segnale per la cellula di dividere e crescere non raggiunge mai la stazione di controllo e la divisione cellulare (crescita del tumore) viene interrotta.
Quanto bene funziona? Gli studi hanno trovato che il trattamento con Xalkori si traduce in una sopravvivenza libera da progressione mediana di 7-10 mesi. C'è approssimativamente un tasso di risposta del 50-60% al farmaco. Questo può non sembrare drammatico, specialmente se paragonato ai trattamenti per alcuni altri tumori, ma è interessante notare che le persone in questi studi avevano già ricevuto e fallito la precedente chemioterapia e il tasso di risposta previsto per la chemioterapia tradizionale sarebbe solo intorno al 10% con una media sopravvivenza libera da progressione di circa 3 mesi.
Anche se il tasso di risposta con Xalkori è migliore rispetto alla chemioterapia standard, gli studi non hanno rilevato che Xalkori aumenti la sopravvivenza globale . Tuttavia, mentre la sopravvivenza è importante, anche la qualità della vita è importante. Ritardare la progressione del cancro riduce probabilmente i sintomi correlati al cancro e, in effetti, i pazienti trattati con Xalkori presentavano meno sintomi correlati al loro tumore polmonare (meno respiro corto , dolore toracico e affaticamento.) Non è nemmeno chiaro se questo studio sia valutato con precisione tasso di sopravvivenza dal momento che le persone in questo studio sono stati autorizzati a "crossover" e utilizzare l'altro trattamento se i loro sintomi progredivano. Più persone hanno interrotto la chemioterapia e sono passati a crizotinib rispetto al contrario.
Da quando Xalkori è stato approvato, altri farmaci sono stati approvati per il trattamento del carcinoma polmonare ALK-positivo. Questi includono:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Inoltre, un nuovo farmaco per il trattamento del carcinoma polmonare ALK-positivo, Alunbrig (brigatnib) è stato approvato il 28 aprile 2017.
Al momento attuale si ritiene che alectinib offra una sopravvivenza libera da progressione più lunga rispetto a crizotinib (25,7 mesi vs 10,4 mesi) e ha meno effetti collaterali. Detto questo, è importante parlare con il tuo oncologo su quale di questi farmaci possa funzionare meglio per te.
È importante tenere a mente che gli inibitori della tirosin-chinasi non sono una cura per il cancro del polmone , ma piuttosto qualcosa che consente di tenere un tumore "tenuto sotto controllo" tanto quanto un farmaco per il diabete può controllare la malattia ma non la cura. Si spera che in futuro il cancro del polmone, almeno alcuni tipi con determinate mutazioni, possa essere trattato come altre malattie croniche come il diabete.
Resistenza
Sfortunatamente, anche se più della metà delle persone risponde bene al trattamento, la resistenza si sviluppa quasi sempre nel tempo e il farmaco perde efficacia. Per le persone che sviluppano resistenza, ci sono ancora opzioni disponibili. Alectinib ha ottenuto una designazione rivoluzionaria nel 2013 per le persone con carcinoma polmonare ALK-positivo resistente a crizotinib. Nel marzo del 2014 un altro farmaco - Zykadia (ceritinib) - ha ricevuto un trattamento rivoluzionario da parte della FDA. I tassi di risposta iniziale a Zykadia erano simili a quelli con Xalkori. Inoltre, molte persone che hanno sviluppato resistenza a Xalkori hanno risposto a Zykada. Nuovi farmaci vengono studiati negli studi clinici per le persone che sviluppano resistenza e alcuni ricercatori sperano che in futuro i pazienti possano essere trattati in modo sequenziale con questi farmaci man mano che la resistenza si sviluppa.
Inoltre, i tumori spesso cambiano (sviluppano nuove mutazioni) nel tempo. A volte un farmaco che prende di mira un'altra mutazione trattabile (come EGFR) può funzionare anche se un tumore non era inizialmente positivo per una mutazione EGFR. Si spera che nel prossimo futuro saremo in grado di trattare il cancro del polmone - almeno questo sottotipo - nello stesso modo in cui trattiamo altre malattie croniche.
Quale farmaco è il migliore?
Attualmente sono in corso studi clinici che tentano di saperne di più su quale dei quattro farmaci ora disponibili funziona meglio. Ci sono alcune prove che i nuovi farmaci (sia con riarrangiamenti ALK che con altre mutazioni) potrebbero essere in grado di trattare meglio le metastasi al cervello. A causa della presenza della barriera emato-encefalica, una serie di capillari a tessitura fitta che impedisce a molte tossine (compresa la chemioterapia e terapie mirate) di entrare nel cervello, molti dei farmaci attualmente disponibili per il trattamento del cancro del polmone non sono efficaci contro il cervello metastasi. Per coloro che hanno solo poche metastasi cerebrali, la radioterapia stereotassica del cervello (SBRT) o il cyber-coltello ha offerto un'opzione per curarle, ma idealmente, in futuro, avremo farmaci in grado di risolverli meglio.
Attenzione sui supplementi di vitamina E
Facciamo sempre attenzione alle persone riguardo all'assunzione di integratori durante il trattamento del cancro senza prima parlare con il loro oncologo, e questo è importante con crizotinib (e possibilmente con le altre terapie mirate). Nel 2018 si è scoperto che un componente della vitamina E chiamato tocoferolo potrebbe interferire in modo significativo con il trattamento con crizotinib. La vitamina E (o almeno questo componente) ha attenuato l'attività di crizotinib e ha anche inibito la morte delle cellule tumorali a causa di crizotinib. Sembra che sia vero solo per l'a-tocoferolo e non per altri componenti della vitamina E come l'y-tocoferolo. Detto questo, molti integratori di vitamina E e altri integratori vitaminici che contengono vitamina E spesso hanno l'a-tocoferolo come ingrediente principale.
Effetti collaterali del trattamento
Come con tanti trattamenti per il cancro, i farmaci come Xalkori hanno effetti collaterali. Per fortuna molti di questi sono molto più miti di quello che le persone sperimentano durante la chemioterapia tradizionale. I sintomi più comuni riscontrati in Xalkori comprendono problemi visivi, diarrea, nausea, mancanza di respiro e test di funzionalità epatica anormali. Un raro ma grave effetto collaterale che è stato notato è lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale che può essere fatale.
Il futuro
Il gene di fusione ALK è solo una delle molte mutazioni presenti nelle cellule di cancro ai polmoni. Si spera che, man mano che questi siano meglio compresi, diventeranno disponibili nuovi trattamenti mirati che non solo contrasteranno la resistenza ma mireranno ad altre anormalità (mutazioni del guidatore) nelle cellule tumorali. Per quanto riguarda il crizotinib, si ritiene che il farmaco possa anche aiutare alcune persone che non hanno il gene di fusione ALK ma hanno altri geni anormali della tirosin-chinasi (come un riarrangiamento di ROS1 ).
Commenti finali
Affinché i farmaci possano essere usati per mutazioni mirate come l'ALK, le persone con cancro ai polmoni devono essere testate per la mutazione. Sebbene le linee guida raccomandino test per tutti quelli con adenocarcinoma avanzato e l'utilizzo di questa tecnologia sia in aumento, ci sono ancora molte persone a cui non viene mai offerto il test.
Ci sono alcuni motivi per questo. Uno è che questo è un settore della medicina in rapida evoluzione e nessun dottore può essere al di sopra di ogni nuova scoperta. Fare domande. Fai una piccola ricerca (o hai un amico o una persona cara che studi il tuo tumore). Considera di ottenere una seconda opinione in un centro per i tumori che vede un grande volume di pazienti affetti da cancro del polmone.
- Come scegliere un centro per il trattamento del cancro del polmone
- Primi passi quando sei appena diagnosticato con cancro ai polmoni
- Come difendere te stesso con il cancro
Un'altra preoccupazione è il costo. I farmaci più recenti che colpiscono le anormalità nelle cellule tumorali spesso hanno un prezzo molto alto. Ma ci sono opzioni disponibili. Per coloro che non hanno l'assicurazione, ci sono programmi governativi e privati che possono aiutare. Per chi ha un'assicurazione, i programmi di assistenza in caso di copay possono aiutare a sostenere i costi. In alcuni casi, il produttore del farmaco può essere in grado di fornire farmaci a costi ridotti. E, soprattutto, come partecipante a una sperimentazione clinica , i farmaci, così come le visite in ufficio, sono spesso forniti gratuitamente.
Come nota finale, non importa quanto tu impari dal tuo team medico, non c'è niente come ascoltare persone che sono state effettivamente lì e hanno ricevuto i trattamenti che potresti ricevere. Scopri i gruppi di supporto per le persone con cancro ai polmoni e chiedi se qualcun altro ha una mutazione ALK. Alcune organizzazioni come LUNGevity hanno un servizio di matching (la LUNGevity LifeLine) in cui possono persino abbinarsi a qualcuno con un tumore al polmone che ha un tipo simile e stadio del tumore.
> Fonti:
> Associazione americana per la ricerca sul cancro. Nuovi risultati Porte aperte per le strategie di trattamento del cancro al polmone razionale. 18/09/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per ALK. Archivi di patologia e medicina di laboratorio . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. Il gene di fusione ALK / EML4 può essere trovato in puro carcinoma squamoso del polmone. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Meccanismi di resistenza a crizotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule modificato con gene ALK. Ricerca sul cancro clinico . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Test genetici Dacic, S. Molecular per adenocarcinomi polmonari: un approccio pratico a mutazioni clinicamente rilevanti e traslocazioni. Journal of Clinical Pathology . 2013 Jun 25. (Epub in anticipo rispetto alla stampa).
> Forde, P. e C. Rudin. Crizotinib nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Parere di esperti in Farmacoterapia . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Cancro ai polmoni e Terapia personalizzata: Portent of the Future? . Ufficiale del National Cancer Institute . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Meccanismi di resistenza acquisita con crizotinib nei carcinomi polmonari riarrangiati ALK. Scienza della medicina traslazionale . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Due nuove mutazioni ALK Mediate hanno acquisito la resistenza all'inibitore ALK di nuova generazione Alectinib. Ricerca sul cancro clinico . Pubished OnlineFirst 16 settembre 2014.
> Kim, S. et al. Eterogeneità dei cambiamenti genetici associati alla resistenza acquisita con crizotinib nel carcinoma polmonare ALK-riarrangiato. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Linee guida per i test molecolari per la selezione di pazienti con cancro polmonare per inibitori di tirosina chinasi EGFR e ALK: linee guida dal College of American Pathologists, Associazione internazionale per lo studio del cancro del polmone e Associazione di patologia molecolare. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Alta prevalenza di anomalie geniche nei pazienti giovani con carcinoma polmonare. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-riarrangiato: una storia di successo per inaugurare la seconda decade di terapia molecolare mirata in oncologia. Oncologo 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. e M. Krzakowski. Crizitinib nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Oncologia contemporanea (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analisi delle mutazioni del driver in pazienti asiatici non fumatori di sesso femminile con adenocarcinoma polmonare. Biochimica cellulare e biofisiologia . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib versus chemioterapia nel carcinoma polmonare positivo positivo ALK. Il New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. Il carcinoma polmonare ALK-positivo sviluppa la resistenza al crizotinib - e adesso? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Un componente importante della vitamina E, l'a-tocoferolo inibisce l'attività anti-tumorale di Crizotinib contro le cellule trasformate da EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 febbraio 11. (Epub in anticipo rispetto alla stampa).