Strategie multiple necessarie per prevenire, sradicare l'infezione
La storia dello sviluppo del vaccino anti-HIV è stata contrassegnata da numerosi contrattempi e delusioni, con ogni apparente "svolta" che presenta ancora più sfide e ostacoli da superare. Spesso sembra che, per un passo avanti dei ricercatori, un ostacolo imprevisto li ritorni indietro di uno o addirittura di due passi.
In un certo senso, è una valutazione equa, dato che dobbiamo ancora vedere un candidato vaccino vitale.
D'altra parte, gli scienziati hanno, in effetti, fatto passi da gigante negli ultimi anni, acquisendo una visione più ampia delle complesse dinamiche dell'infezione da HIV e della risposta dell'organismo a tale infezione. Sono così commoventi questi progressi che alcuni ritengono che un vaccino possa essere possibile entro i prossimi 15 anni (tra questi, premio Nobel e co-scopritore dell'HIV Françoise Barré-Sinoussi ).
Resta da vedere se un tale vaccino sarà conveniente, sicuro e facile da amministrare e distribuire a una popolazione mondiale. Ma quello che sappiamo per certo è che un certo numero di barriere chiave dovrà essere risolto se un candidato del genere andrà oltre lo stadio di proof-of-concept.
3 modi in cui l'HIV ostacola gli sforzi del vaccino
Dal punto di vista più fondamentale, gli sforzi per sviluppare un vaccino contro l'HIV sono stati ostacolati dalla diversità genetica del virus stesso. Il ciclo di replicazione dell'HIV non è solo rapido (poco più di 24 ore) ma è soggetto a frequenti errori, sfornando copie mutate di se stesso che si ricombinano in nuovi ceppi mentre il virus viene trasmesso da persona a persona.
Lo sviluppo di un singolo vaccino in grado di sradicare oltre 60 ceppi dominanti e la moltitudine di ceppi ricombinanti - e a livello globale - diventa ancora più difficile quando i vaccini convenzionali possono proteggere solo contro un numero limitato di ceppi virali.
In secondo luogo, la lotta contro l'HIV richiede una risposta robusta dal sistema immunitario, e questo ancora una volta dove i sistemi falliscono.
Tradizionalmente, i globuli bianchi specializzati chiamati cellule T CD4 avviano la risposta segnalando le cellule killer al sito dell'infezione. Ironia della sorte, queste sono le cellule che l'HIV si rivolge alle infezioni. In questo modo, l'HIV ostacola la capacità del corpo di difendersi mentre la popolazione CD4 viene sistematicamente esaurita, con il risultato dell'eventuale rottura delle difese chiamate esaurimento immunitario .
Infine, lo sradicamento dell'HIV è ostacolato dalla capacità del virus di nascondersi dalle difese immunitarie del corpo. Subito dopo l'infezione, mentre altri HIV circolano liberamente nel sangue, un sottoinsieme di virus (chiamato provirus ) si incorpora nei santuari cellulari nascosti (chiamati reservoir latenti ). Una volta all'interno di queste cellule, l'HIV è protetto dal rilevamento. Invece di infettare e uccidere la cellula ospite, l'HIV latente si divide semplicemente a fianco dell'ospite con il suo materiale genetico intatto. Ciò significa che anche se l'HIV circolante libero viene sradicato, il virus "nascosto" diventa potenzialmente reattivo e ricomincia da capo.
Ostacoli per superare
Negli ultimi anni è emerso chiaramente che superare questi ostacoli richiederà una strategia su più fronti e che un unico approccio difficilmente raggiungerà gli obiettivi necessari per sviluppare un vaccino sterilizzante.
Le componenti principali di questa strategia dovrebbero pertanto riguardare:
- modi per neutralizzare la moltitudine di ceppi di HIV genetici
- modi per indurre la risposta immunitaria appropriata necessaria per la protezione
- modi per mantenere l'integrità del sistema immunitario
- modi per cancellare e uccidere virus latenti
Si stanno compiendo progressi su molte di queste strategie proposte, con diversi livelli di efficacia e successo, e possono essere approssimativamente definite come segue:
Stimolare una risposta immunitaria "ampiamente neutralizzante"
Tra le persone che vivono con l'HIV, c'è un sottoinsieme di individui noti come controllori d'élite (ECs) che sembrano avere una naturale resistenza all'HIV .
Negli ultimi anni, gli scienziati hanno iniziato a identificare le mutazioni genetiche specifiche che credono conferiscano a questa risposta naturale e protettiva. Tra questi c'è un sottoinsieme di proteine difensive specializzate conosciute come anticorpi neutralizzanti (o bNAbs) .
Gli anticorpi difendono il corpo da uno specifico agente patogeno (agente patogeno). La maggior parte sono anticorpi neutralizzanti non ampiamente, il che significa che uccidono solo uno o più tipi di patogeni. Al contrario, i bNAbs hanno la capacità di uccidere un ampio spettro di varianti dell'HIV - fino al 90% in alcuni casi - limitando in tal modo la capacità del virus di infettare e diffondere.
Ad oggi, gli scienziati devono ancora identificare un mezzo efficace per indurre una risposta di bNAb a livelli in cui può essere considerato protettivo e che tale risposta richiederà probabilmente mesi o addirittura anni per svilupparsi. Complicare ulteriormente le cose è il fatto che non sappiamo ancora se la stimolazione di questi bNAbs potrebbe essere dannosa - se potrebbero agire contro le cellule del corpo e negare qualsiasi trattamento di beneficio potrebbe raccogliere.
Detto questo, viene posta molta attenzione sull'inoculazione diretta di un bNAbs in persone con infezione da HIV accertata. Uno di questi bNAb, noto come 3BNC117, sembra non solo bloccare l'infezione di nuove cellule ma anche eliminare le cellule infette da HIV. Un simile approccio potrebbe un giorno consentire un approccio alternativo o complementare alla terapia per le persone già infette dal virus.
Mantenimento o ripristino dell'integrità immunitaria
Anche se gli scienziati fossero in grado di indurre efficacemente la produzione di bnAbs, sarebbe probabilmente necessaria una risposta immunitaria robusta. Questa è considerata una delle maggiori sfide in quanto l'HIV stesso causa l'esaurimento immunitario uccidendo attivamente le cellule T CD4 "helper".
Inoltre, la capacità del corpo di combattere l'HIV con le cosiddette cellule T CD8 "killer" diminuisce gradualmente nel tempo mentre il corpo subisce ciò che è noto come esaurimento immunitario . Durante un'infezione cronica, il sistema immunitario si regolerà costantemente per assicurarsi che non sia sovrastimolato (causando una malattia autoimmune) o sottostimolato (permettendo agli agenti patogeni di diffondersi senza impedimenti).
In particolare durante l'infezione da HIV a lungo termine, la sottotivazione può risultare come le cellule CD4 vengono progressivamente spazzate via e il corpo diventa meno in grado di identificare il patogeno (una situazione simile a quella dei pazienti con cancro). Quando ciò accade, il sistema immunitario inavvertitamente "mette i freni" su una risposta appropriata, rendendolo sempre meno capace di difendersi.
Gli scienziati della Emory University hanno iniziato a esplorare l'uso di anticorpi clonati chiamati ipilimumab , che potrebbero essere in grado di "rilasciare i freni" e rinvigorire la produzione di cellule T CD8.
Uno dei lavori di ricerca più entusiasticamente accolti, attualmente in studi sui primati, prevede l'uso del "guscio" disabile di un virus dell'herpes comune chiamato CMV nel quale sono inseriti frammenti non-patogeni di SIV (la versione primata dell'HIV) . Quando i soggetti vengono inoculati con la CMV geneticamente modificata, il corpo risponde all'infezione "simulata" accelerando la produzione di cellule T CD8 per combattere ciò in cui credono ciò che ritengono essere la SIV.
Ciò che rende il modello CMV particolarmente avvincente è il fatto che il virus dell'herpes non viene eliminato dal corpo, come un virus del raffreddore, ma continua a replicarsi all'infinito. Se questo conferisce una protezione immunitaria a lungo termine deve ancora essere determinato, ma fornisce una convincente prova di concetto.
Clearing e Killing Latent HIV
Uno dei maggiori ostacoli allo sviluppo di un vaccino contro l'HIV è la velocità con cui il virus è in grado di stabilire i serbatoi latenti per eludere la rilevazione immunitaria. Si ritiene che ciò possa accadere rapidamente come quattro ore in caso di trasmissione del sesso anale - passando rapidamente dal sito dell'infezione ai linfonodi - fino a quattro giorni in altri tipi di trasmissione sessuale o non sessuale .
Ad oggi, non siamo nemmeno del tutto sicuri di quanto estesi o ampi possano essere questi serbatoi, né il loro potenziale effetto sul rimbalzo virale (cioè sul ritorno del virus) in coloro che si credono sradicati dall'infezione.
Alcune delle ricerche più aggressive oggi riguardano una cosiddetta strategia "kick-kill" che utilizza agenti stimolanti che possono "liberare" l'HIV latente dal nascondiglio, consentendo in tal modo a un agente secondario o strategia di "uccidere" il virus appena esposto.
A questo proposito, gli scienziati hanno avuto un certo successo usando farmaci chiamati inibitori dell'HDAC, che sono stati tradizionalmente usati per trattare l'epilessia e i disturbi dell'umore. Mentre gli studi hanno dimostrato che i nuovi farmaci HDAC sono in grado di "svegliare" il virus dormiente, nessuno è ancora stato in grado di eliminare i serbatoi o addirittura ridurne le dimensioni. Le speranze sono attualmente riposte sull'uso combinato di HDAC e di altri nuovi farmaci (incluso PEP005 , usato per trattare un tipo di cancro della pelle correlato al sole).
Più problematico, tuttavia, è il fatto che gli inibitori dell'HDAC possono potenzialmente causare tossicità e la soppressione delle risposte immunitarie. Di conseguenza, gli scienziati stanno anche guardando una classe di farmaci, chiamati agonisti TLA, che sembrano essere in grado di stimolare una risposta immunitaria piuttosto che "scuotere" il virus dal nascondiglio. I primi studi sui primati sono stati promettenti, con non solo una riduzione misurabile dei reservoir latenti ma un significativo aumento dell'attivazione delle cellule "killer" CD8.
> Fonti:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vaccino contro l'HIV: progressi recenti, blocchi stradali attuali e direzioni future". Journal of Immunology Research. 25 aprile 2015; Vol. 2015; doi: 10,1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Studio del controllore dell'HIV-Elite (MMA-0951)." La Rockefeller University; New York, NY; 9 febbraio 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "La terapia HIV-1 con l'anticorpo monoclonale 3BNC117 provoca risposte immunitarie dell'ospite contro l'HIV-1". Scienza. 5 maggio 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Gli inibitori dell'istone deacetilasi compromettono l'eliminazione delle cellule infettate dall'HIV da parte dei linfociti T citotossici" . PLoS Pathogens . 14 agosto 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "I recettori TAL-like 7/8 (TLR7 / 8) e gli agonisti TLR9 cooperano per migliorare le risposte degli anticorpi dell'involucro dell'HIV-1 nei macachi Rhesus". Journal of Virology. Marzo 2014; 88 (6): 3329-3339.