Identificazione delle cause e selezione di un nuovo regime di farmaci
Il fallimento del trattamento dell'HIV si verifica quando si determina che i farmaci antiretrovirali non sono in grado di raggiungere gli obiettivi della terapia, ovvero la soppressione dell'attività virale dell'HIV o il ripristino della funzione immunitaria per prevenire infezioni opportunistiche . Un fallimento del trattamento può essere classificato virologico (relativo al virus), immunologico (pertinente al sistema immunitario), o entrambi.
Quando si verifica un fallimento del trattamento, il primo passo è identificare il fattore o i fattori che possono aver contribuito al fallimento, che potrebbero includere:
- Aderenza alla droga subottimale
- Resistenza ai farmaci acquisita
- Precedente trattamento fallimento (s)
- Scarsa aderenza alle restrizioni alimentari
- Conteggio CD4 pre-trattamento basso
- Co-infezioni (come l' epatite C o la tubercolosi)
- Interazioni farmaco-farmaco
- Problemi con l'assorbimento o il metabolismo del farmaco
- Effetti collaterali della droga, che possono influire sull'aderenza
- Depressione o uso di sostanze non trattate, che possono anche influire sull'aderenza
Fallimento virologico
L'insufficienza virologica è definita come l'incapacità di raggiungere o mantenere una carica virale dell'HIV inferiore a 200 copie / ml. Ciò non significa che la persona debba immediatamente cambiare terapia se la carica virale scende sotto i 200. Serve semplicemente come la misura con cui un medico può esprimere un giudizio clinico informato una volta assicurata l'aderenza al paziente e le pratiche di dosaggio.
Allo stesso modo, la definizione non dovrebbe suggerire che sia accettabile mantenere una soppressione virale non ottimale. Anche le cariche virali "quasi inosservabili" (cioè 50 -199 copie / ml) dovrebbero destare preoccupazione, con studi recenti che suggeriscono che un'attività virale persistente a basso livello nell'arco di sei mesi può aumentare il rischio di fallimento virologico entro un anno di circa il 400%.
(Al contrario, occasionali "blip" virali non sono generalmente predittivi di un fallimento virologico).
Aderenza farmacologica inadeguata e resistenza al farmaco acquisita sono oggi considerate le due cause principali di fallimento virologico, in particolare nella terapia di prima linea. Secondo la ricerca, in media un paziente su quattro sperimenterà un fallimento a causa della scarsa aderenza, mentre tra il 4% e il 6% dei pazienti non riuscirà a causa di una resistenza al farmaco acquisita.
Se la scarsa aderenza è al centro del fallimento, è importante sia per il medico che per il paziente identificare qualsiasi causa sottostante. In molti casi, la semplificazione della terapia (ad es. Riduzione del carico di pillole, frequenza di dosaggio) può aiutare a ridurre al minimo le barriere funzionali all'aderenza. Dovrebbero essere affrontati anche i problemi di abuso emotivo o di sostanze, con riferimenti fatti ai centri di trattamento o ai consulenti del supporto, se necessario.
Anche se il fallimento virologico è confermato dal test di resistenza genetica , è importante correggere eventuali problemi di aderenza prima di procedere con una nuova terapia. A meno che l'aderenza non venga affrontata come un aspetto ricorrente della gestione dell'HIV, la probabilità di un intervallo di ripetizione sarà elevata.
Modifica della terapia dopo un fallimento virologico
Un fallimento virologico significa che una sub-popolazione di virus all'interno del "pool virale" del paziente è resistente a uno o più agenti di droga.
Se viene permesso di crescere, il virus resistente creerà resistenza dopo resistenza fino a quando non si verificherà un guasto multi-farmaco.
Se si sospetta resistenza al farmaco e la carica virale del paziente è superiore a 500 copie / ml, si raccomanda di eseguire test di resistenza genetica . Il test viene eseguito mentre il paziente sta ancora assumendo il regime fallito o entro quattro settimane dall'interruzione della terapia. Questo, insieme a una revisione della storia del trattamento del paziente, aiuterà a orientare la scelta della terapia in futuro.
Una volta confermata la resistenza ai farmaci, è importante cambiare la terapia il più presto possibile per impedire lo sviluppo di ulteriori mutazioni resistenti ai farmaci.
Idealmente, il nuovo regime conterrà almeno due, ma preferibilmente tre, nuovi farmaci attivi. L'aggiunta di un singolo farmaco attivo non è raccomandata in quanto può solo aumentare lo sviluppo della resistenza ai farmaci.
La selezione dei farmaci dovrebbe essere basata sulla revisione specialistica al fine di valutare la potenziale resistenza ai farmaci di classe incrociata, o per determinare se alcuni farmaci possono avere utilità continua nonostante la resistenza parziale .
La ricerca ha dimostrato che i pazienti tendono a rispondere meglio alle terapie successive. Ciò può essere dovuto al fatto che i pazienti hanno in genere un conteggio CD4 / carica virale più bassa all'inizio della nuova terapia o che i farmaci di nuova generazione sono semplicemente meglio nel trattamento di pazienti con resistenza. Gli studi hanno anche dimostrato che i pazienti che hanno fallito la terapia a causa della scarsa aderenza tendono a migliorare i tassi di aderenza alla terapia di seconda linea.
Tuttavia, è importante notare che la completa soppressione virale potrebbe non essere possibile in tutti i pazienti, in particolare quelli che sono stati sottoposti a terapie multiple nel corso degli anni. In tali casi, la terapia deve essere sempre proseguita con l'obiettivo di garantire una minima tossicità farmacologica e la conservazione del conteggio del CD4 del paziente.
Nei pazienti esperti con conta dei CD4 inferiore a 100 cellule / ml e poche opzioni di trattamento, l'aggiunta di un altro agente può aiutare a ridurre il rischio di una progressione immediata della malattia.
Insufficienza immunologica
La definizione di un fallimento immunologico è considerevolmente più ottusa, con alcuni che la descrivono come
- l'incapacità di aumentare il conteggio CD4 del paziente al di sopra di una soglia specifica (ad es. oltre 350 o 500 cellule / ml) nonostante la soppressione virale, o;
- l'incapacità di aumentare il CD4 di un paziente di una certa quantità al di sopra dei livelli di pre-trattamento nonostante la soppressione virale.
Sebbene i dati rimangano molto variabili, alcuni studi hanno suggerito che la proporzione di pazienti con conta CD4 anormalmente bassa nonostante la soppressione virale può raggiungere il 30%.
La difficoltà nell'affrontare un fallimento immunologico è che il più delle volte è associato a un basso conteggio del CD4 pre-trattamento oa un basso conteggio CD4 "nadir" (cioè, il più basso conteggio storico CD4 registrato). In poche parole, più il sistema immunitario del paziente è stato compromesso prima della terapia, più difficile è ripristinare quella funzione immunitaria.
È per questo che le attuali linee guida sull'HIV raccomandano l'inizio precoce della terapia quando la funzione immunitaria è ancora intatta.
D'altra parte, il fallimento immunologico può verificarsi anche con conteggi CD4 pre-trattamento più elevati. Questo può essere il risultato di coinfezioni passate o attive, età avanzata o persino l'impatto dell'infiammazione persistente causata dall'HIV stesso. Altre volte, non c'è una ragione chiara per cui ciò avvenga.
Ancora più problematico è il fatto che non esiste un vero consenso su come trattare un fallimento immunologico. Alcuni terapisti suggeriscono di cambiare terapia o aggiungere un ulteriore agente antiretrovirale, sebbene non vi siano prove che ciò abbia un impatto reale.
Tuttavia, se viene identificata un'insufficienza immunologica, i pazienti devono essere pienamente valutati sul fatto che ci siano
- eventuali farmaci concomitanti che potrebbero ridurre la produzione di globuli bianchi (in particolare le cellule T CD4 + ), sostituendo o sospendendo i farmaci quando possibile, oppure;
- eventuali co-infezioni non trattate o gravi condizioni mediche che potrebbero contribuire alla bassa risposta immunologica.
Diverse terapie basate sul sistema immunitario sono in fase di studio, anche se nessuna è attualmente raccomandata al di fuori del contesto di una sperimentazione clinica.
> Fonti:
> Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti (DHHS). "Gestione del paziente con esperienza di trattamento: fallimento virologico e immunologico". Rockville, Maryland; accesso al 21 febbraio 2014.
> Paredes, R .; Lalama, C .; Ribaudo, J .; et al. "Varianti preesistenti di HIV-1 resistenti ai farmaci, aderenza e rischio di fallimento del trattamento antiretrovirale". Journal of Infectious Diseases . Marzo 2010; 201 (5): 662-671.
> Laprise, C .; de Pokomandy, A .; Baril, J .; et al. "Insuccesso virologico in seguito a viremia persistente di basso livello in una coorte di pazienti HIV positivi: risultati ottenuti da 12 anni di osservazione." Malattie infettive cliniche. Novembre 2013; 57 (10): 1489-1496.
> Hammer, S .; Vaida, F .; Bennett, K .; et al. "Terapia con inibitori della doppia e singola proteasi in seguito al fallimento del trattamento antiretrovirale: uno studio randomizzato." Journal of American Medical Association (JAMA) . 10 luglio 2002; 288 (2): 169-180.
> Gazzola, L .; Tincati, C .; Bellistri, G .; et al. "L'assenza di recupero del conteggio delle cellule T CD4 + nonostante il ricevimento di terapia antiretrovirale altamente attiva virologicamente soppressiva: rischio clinico, lacune immunologiche e opzioni terapeutiche." Malattie infettive cliniche. Febbraio 2009; 48 (3): 328-337.