Il tuo corpo ha diversi tipi di globuli bianchi. Un tipo, il linfocita , si presenta in due tipi principali: la cellula B e la cellula T. Qui, nel contesto del trattamento del cancro, ci occupiamo principalmente di quel secondo tipo, la cellula T.
Quindi, qual è la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR)? In breve, è una terapia all'avanguardia che programma geneticamente le tue cellule T per riconoscere e attaccare meglio il cancro.
È uno dei molteplici tipi di immunoterapie che vengono esplorate. Se sei interessato alle biotecnologie alla base di questo tipo di terapia, una spiegazione più dettagliata di come funziona la terapia con le cellule T CAR offre questa prospettiva.
Qui, ci si concentra su queste "terapie viventi" e altri trattamenti simili che funzionano attraverso le cellule T - i "soldati del sistema immunitario" del tuo corpo - per combattere il cancro riconoscendo e attaccando le cellule tumorali. Alcune terapie antitumorali che utilizzano i linfociti T del tuo corpo sono già state approvate e altre dovrebbero seguirle molto presto.
Aprendo la strada con i trattamenti basati sull'immunologia
Armeggiare con il sistema immunitario del tuo corpo per cercare di combattere il cancro non è del tutto nuovo. In effetti, ci sono esempi di tali terapie (che si concentrano sulla risposta delle cellule T) che hanno già ricevuto l'approvazione della FDA: sipuleucel-T, ipilimumab e blinatumomab, per esempio.
Trattamento | Tipo di cancro | Azione del sistema immunitario |
Sipuleucel-T (Provenge) | Alcuni casi di carcinoma prostatico avanzato |
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Ipilimumab (Yervoy) | Alcuni casi di cancro della pelle melanoma maligno |
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Blinatumomab (Blincyto) | Leucemia linfoblastica acuta precursore delle cellule B recidivante o refrattaria (ALL) negli adulti e nei bambini |
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Uno di questi, sipuleucel-T, suona molto simile a una terapia con cellule T CAR in quanto utilizza le cellule immunitarie che vengono prima raccolte dal flusso sanguigno individualmente e poi processate in laboratorio; sono attivati e resi più reattivi alle cellule tumorali, quindi reintrodotti nel sangue come terapia.
Sipuleucel-T è considerato un "vaccino autologo" o una "immunoterapia cellulare autologa", tuttavia, e non una terapia con cellule T CAR poiché le cellule immunitarie vengono addestrate a rispondere, piuttosto che essere geneticamente manipolate per rispondere alle cellule tumorali .
Gli inibitori del checkpoint immunitario come ipilimumab (sopra) funzionano con i vari meccanismi del tuo sistema immunitario di "applicare i freni" o "colpire il pedale del gas" sul sistema immunitario del corpo, per cercare di sfruttare le difese immunitarie contro il cancro. Ipilimumab è solo un esempio di un farmaco che funziona in questo modo. Un altro esempio di inibitore del checkpoint immunitario è pembrolizumab (Keytruda), che ha come target un "interruttore on-off" per le cellule T, chiamato PD-1.
Terapie cellulari CAR-T: vere "droghe viventi"
Le terapie cellulari CAR-T, tuttavia, sono chiaramente la loro entità distinta. Le cellule T vengono estratte dal tuo corpo, programmate geneticamente per riconoscere e uccidere meglio le cellule tumorali e quindi reintrodotte come terapia vivente. Le cellule possono essere ingegnerizzate e cresciute in meno di 21 giorni e poi vengono reinfuse nel sangue.
CAR T-cell therapy non è il tipo di terapia che verrebbe utilizzata prima di provare altri trattamenti, almeno non attualmente. Questi trattamenti più recenti derivano generalmente dallo sfortunato fatto che, per i pazienti con malattia in fase avanzata, i trattamenti tradizionali per il cancro, tra cui la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia, spesso offrono un'efficacia limitata.
Quindi, finora, le terapie cellulari CAR-T sono state disponibili solo per i pazienti che si sono arruolati negli studi clinici, poiché i trattamenti sono considerati investigativi negli Stati Uniti, ma questo potrebbe presto cambiare. Le terapie cellulari CAR-T potrebbero diventare approvate dalla FDA e disponibili al di fuori delle sperimentazioni cliniche non appena 2017-2018.
Segue una breve lista di alcuni dei principali candidati che vengono sviluppati clinicamente.
CTL019 (tisagenlecleucel) di Novartis
CTL019 è una terapia con cellule T basate sul recettore dell'antigene chimerico CD19 specifico.
Iniziamo con il disimballaggio della frase precedente: CD19 è una molecola su alcune cellule immunitarie chiamate cellule B e queste cellule possono essere la fonte di alcuni tipi di leucemia e linfoma .
Una singola dose di CTL019 ha portato a lunghe remissioni e probabilmente cure (non lo sappiamo ancora) a decine di pazienti in studi che stavano esaurendo le opzioni di trattamento.
Ecco una serie di malattie per le quali CTL019 è attualmente considerato:
- CTL019 ha ricevuto la designazione della terapia innovativa FDA per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B diffuse / refrattarie (DLBCL). (I linfomi sono generalmente suddivisi in due gruppi di base: Hodgkin e non Hodgkin. Il tipo più comune di linfoma non Hodgkin è DLBCL).
- Anche il CTL019 è approvato per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti con malattia recidivante o refrattaria con leucemia linfoblastica acuta a cellule B (ALL).
Il CTL019 ha ottenuto un voto unanime (10-0) di approvazione da parte del comitato consultivo per le droghe oncologiche della FDA, il che significa che le cose sembrano promettenti per la sua approvazione definitiva. Novartis punta a che CTL019 sia approvato per il trattamento della LLA B-cellulare recidivante o refrattaria nei pazienti pediatrici e giovani adulti. La leucemia è il cancro infantile numero uno, e ALL è la forma più comune, responsabile di circa il 25% dei tumori infantili. Esistono diversi tipi di TUTTI, compresi ALL-B-cell e ALL-T-cell, e sottotipi possono contenere le proprie prognosi.
Il CTL019 è attualmente in fase di revisione prioritaria e l'approvazione tempestiva renderebbe la prima terapia cellulare CAR-T disponibile. Il trattamento con cellule T CAR sarebbe disponibile solo per il numero ridotto di bambini e giovani adulti la cui leucemia non risponde alle cure standard. Questi pazienti hanno in genere una prognosi sfavorevole, ma nello studio registrativo che ha testato la terapia in una dozzina di paesi, l'83% dei pazienti è andato in remissione. Un anno dopo, i due terzi sono rimasti così.
Poiché il trattamento distrugge non solo le cellule B leucemiche ma anche la varietà salutare di lotta contro i germi, i pazienti necessitano di un trattamento per proteggerli dalle infezioni. Ricevono infusioni di immunoglobuline ogni pochi mesi come misura protettiva.
Uno degli effetti indesiderati più comuni è chiamato sindrome da rilascio di citochine, che causa febbre alta e sintomi simil-influenzali che in alcuni casi possono essere così pericolosi che il paziente finisce in terapia intensiva. L'altra preoccupazione principale è la neurotossicità, che può causare confusione temporanea o gonfiore cerebrale potenzialmente fatale.
Per cercare di garantire la sicurezza del paziente, Novartis non sta pianificando un lancio tipico del prodotto, con un farmaco spinto nel modo più ampio e aggressivo possibile. La società invece designerà da 30 a 35 centri medici per amministrare il trattamento. Molti di loro hanno preso parte alla sperimentazione clinica e tutti hanno ricevuto una formazione approfondita.
Axicabtagene Ciloleucel di Kite Pharma
Con sede a Santa Monica, in California, Kite Pharma è una società focalizzata sulle terapie cellulari basate sui recettori per cellule CAR e T. Kite sta sviluppando una terapia con cellule T CAR chiamata axicabtagene ciloleucel, che è attualmente in fase di revisione prioritaria negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario aggressivo (NHL). I pazienti con NHL refrattario aggressivo affrontano una prognosi infausta con una probabilità del 50% di sopravvivere per sei mesi. Ciò sottolinea l'urgente necessità medica per questi pazienti.
Come il CTL019, anche l'axicabtagene ciloleucel punta sull'antigene CD19, una proteina espressa sulla superficie cellulare dei linfomi e delle leucemie delle cellule B. Le cellule T del paziente sono progettate per esprimere un recettore dell'antigene chimerico (CAR) per colpire l'antigene CD19.
Nel processo di sviluppo e approvazione dei farmaci, l'axicabtagene ciloleucel ha un profilo simile a quello del CTL019, in quanto si concentra sulle neoplasie che hanno un'origine delle cellule B, ma l'ALL delle cellule B non sembra far parte del suo sviluppo clinico A quest'ora.
Ecco una lista di malattie per le quali axicabtagene ciloleucel è attualmente considerato:
- Axicabtagene ciloleucel ha ottenuto lo stato di designazione della terapia di breakthrough per linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare trasformato (TFL) e linfoma a cellule B mediastinico primario (PMBCL) dal supporto normativo statunitense PRDA e Priority Medicines (PRIME) per DLBCL nell'UE.
L'accettazione come terapia innovativa da parte della FDA è supportata dai dati dello studio ZUMA-1 di fase 2 che hanno raggiunto l'endpoint primario di tasso di risposta obiettiva (ORR) registrato dopo una singola infusione di axicabtagene ciloleucel con 82% (p <0,0001). Ad un follow-up mediano di 8,7 mesi, il 44% dei pazienti aveva una risposta continua, che includeva il 39% dei pazienti in risposta completa (CR).
Eventi avversi comuni includono l'esaurimento delle cellule sane che combattono l'infezione e aiutano il sangue a coagularsi. Come con CTL019, uno degli effetti indesiderati più comuni è chiamato sindrome da rilascio di citochine, che causa febbre alta e sintomi simil-influenzali che in alcuni casi possono essere così pericolosi che il paziente finisce in terapia intensiva. L'encefalopatia può causare confusione temporanea o gonfiore cerebrale potenzialmente fatale. Ci sono stati tre decessi nel corso del processo di registrazione non dovuti alla progressione della malattia, di cui due eventi sono stati considerati correlati all'axcabtagene ciloleucel. Ancora una volta, lo sviluppo clinico di questi farmaci dovrebbe procedere con cautela.
GoCAR-T, candidato per tumori solidi di Bellicum Pharmaceuticals
La Bellicum Pharmaceuticals, Inc. con sede a Houston, Texas, ha candidati al farmaco che includono BPX-601 (candidato GoCAR-T, per tumori solidi, progettato con l'interruttore di attivazione iMC proprietario per migliorare l'efficacia, fase I) e BPX-701 (alto - candidato TCR di affinità, per tumori solidi , progettato con l'interruttore di sicurezza CaspaCIDe, fase I).
Quindi, cosa significa tutto ciò? Essenzialmente, questo gruppo sta lavorando per perfezionare la tecnologia delle cellule T CAR in modo che possa offrire al clinico un maggiore controllo sulla risposta delle cellule T. Le cellule GoCAR-T sono progettate per essere completamente attivate solo se esposte sia alle cellule tumorali che a un agente chiamato rimiducid. Quindi, idealmente, il clinico sarebbe in grado di controllare il grado di attivazione delle cellule CAR-T regolando il programma di somministrazione di rimiducidi, ma l'uccisione di cellule si verificherebbe ancora in modo dipendente dal tumore.
Altri candidati
Juno è un'azienda che ora si sta concentrando su JCAR017, un prodotto di cella CAR-T destinato a CD19. Juno sta cercando di ottenere JCAR017 sul mercato già nel 2018 per la NHL. La società è associata a Celgene in questi sforzi.
ZIOPHARM Oncology ha un prodotto specifico per CD19 e sta lavorando su una terapia con cellule T CAR33 specifiche per CD33 per la leucemia mieloide acuta recidivante / refrattaria (AML). NantKwest è una società di immunoterapia incentrata sull'utilizzo di cellule natural killer (NK) per il trattamento di tumori, malattie infettive e malattie infiammatorie.
La piattaforma della cellula NK dell'azienda è stata progettata per indurre la morte cellulare contro il cancro o le cellule infette da tre diverse modalità di uccisione diretta dell'azione utilizzando cellule NK attivate (aNK); uccisione mediata da anticorpi con haNK e uccisioni attivate mirate usando taNK.
Una parola da
Alcuni dei primi risultati della terapia cellulare CAR-T sono stati molto eccitanti, offrendo nuove terapie a gruppi di pazienti che non avevano mai avuto tali opzioni prima. Ci sono anche stati dei fallimenti, tuttavia, e un bel po 'di risoluzione dei problemi per rendere queste terapie il più efficaci possibile con il minimo livello di tossicità.
Man mano che i ricercatori apprendono di più sulla risposta immunitaria che viene sfruttata in queste terapie e sull'impatto sulle neoplasie maligne, dovrebbe emergere un quadro più chiaro dei rischi e dei benefici.
> Fonti:
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> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Terapie delle cellule T auto-bersaglio targate CD19 per neoplasie ematologiche: interpretazione dei risultati clinici fino ad oggi. Sangue 2016; 127 (26): 3.312-3.320.