La sindrome di Li-Fraumeni, o LFS, è una condizione genetica che predispone le persone a diversi tipi di cancro. Le persone con LFS spesso sviluppano questi tumori prima nella vita rispetto a ciò che è tipico nella popolazione generale. Potrebbe anche esserci un rischio maggiore di tumori secondari o successivi in LFS.
La sindrome fu riconosciuta per la prima volta in diverse famiglie che svilupparono un'ampia varietà di tumori diversi, specialmente i sarcomi, all'inizio della loro vita.
Inoltre, i membri della famiglia sembravano avere maggiori probabilità di sviluppare tumori multipli, nuovi e diversi nel corso della vita. Frederick Li e Joseph Fraumeni, Jr, furono medici che per primi riportarono queste scoperte nel 1969, ed è così che LFS ha preso il nome.
Perché il più alto rischio di cancro?
Le persone con la sindrome di Li-Fraumeni hanno un rischio più elevato di cancro perché hanno ereditato quella che è nota come una mutazione germinale in un importante gene chiamato TP53.
Una mutazione germinale è un cambiamento genetico che si è verificato nella linea germinale dei genitori dell'individuo interessato - cioè, una mutazione si verifica inizialmente nelle cellule delle ovaie o nei testicoli che danno origine a uovo e sperma. Le mutazioni in queste cellule sono gli unici tipi di mutazioni che possono essere trasmessi direttamente alla prole al momento del concepimento quando l'uovo e lo spermatozoo si incontrano per formare uno zigote. Pertanto, le mutazioni germinali influenzeranno ogni cellula del corpo della nuova progenie; al contrario, le mutazioni somatiche si sviluppano da qualche parte in un individuo a un certo punto dopo il concepimento, o molto, molto più tardi, e influenzano un numero variabile di cellule nel corpo.
Le principali mutazioni germinali nelle famiglie con LFS sono quelle che influenzano la funzione del gene TP53. Nel mondo della ricerca sul cancro, il gene TP53 è così critico che è stato definito il "guardiano del genoma".
TP53 è un gene oncosoppressore, ovvero un gene che protegge una cellula da un passaggio sul percorso del cancro.
Quando questo gene si altera in modo tale da non funzionare come previsto, o in modo tale da ridurne notevolmente la funzione, la cellula può progredire fino al cancro, spesso in combinazione con altri cambiamenti genetici. Il test per le mutazioni germinali di TP53 è stato sviluppato per la prima volta nel 1990 quando è stato confermato il legame tra p53 e LFS. Da allora, sono state rilevate quasi 250 mutazioni nel gene TP53 .
Una mutazione in un altro gene, hCHK2, è stata anche associata a LFS, tuttavia il suo significato non è chiaro. Il gene hCHK2 è un gene soppressore del tumore che viene attivato in risposta al danno al DNA. Solo un piccolo numero di famiglie porta questa mutazione, e quelle affette hanno una gamma simile di neoplasie come quelle con le mutazioni TP53.
Quanto è alto il rischio?
È stato stimato che, nel complesso, una persona con LFS ha una probabilità del 50% di sviluppare il cancro entro i 40 anni e una probabilità del 90% entro i 60 anni. Se si dispone di LFS, il rischio individuale dipende in parte da se sei maschio o femmina, con le femmine in genere hanno un rischio maggiore rispetto ai maschi.
Se si considera il rischio di cancro alla vita in uomini e donne con LFS all'età di 50 anni, il rischio di sviluppare il cancro si riduce come segue: 93 per cento per le donne e 68 per cento per gli uomini.
Se sviluppano il cancro, anche le donne tendono a sviluppare quel cancro in giovane età: 29 anni, in media, contro i 40 anni negli uomini.
Il maggior rischio nelle donne è dovuto principalmente al carcinoma mammario ad esordio precoce, secondo lo studio di Mai e colleghi. Questi ricercatori hanno anche scoperto che, tra le donne che sono risultate positive per le mutazioni TP53, il tumore al seno era di gran lunga la neoplasia più comune. L'incidenza cumulativa del cancro al seno era di circa l'85% all'età di 60 anni. Nello stesso studio, il rischio di cancro al seno è aumentato significativamente durante gli anni '20, confermando che lo screening del cancro della mammella a partire dai 20 anni è una buona pratica nelle donne con LFS.
Questo livello di rischio per le mutazioni di TP53 è paragonabile a quello osservato nelle femmine con mutazioni germinali in BRCA1 e BRCA2 - questi geni sono saliti alla ribalta con la segnalazione popolare sui test genetici di mutazioni BRCA1 / 2 e mastectomie preventive (da celebrità come Angelina Jolie).
Quali sono i principali tumori coinvolti?
Qualsiasi tumore può svilupparsi in qualsiasi individuo in qualsiasi momento. Tuttavia, è noto che le persone affette da LFS hanno diagnosi precoci del cancro e un rischio elevato nel corso della vita di diversi tipi di tumore "core", tra cui:
- Osteosarcoma: il tipo più comune di cancro che inizia nelle ossa
- Sarcomi dei tessuti molli - un tipo di cancro che si sviluppa da determinati tessuti, come grasso, muscoli, nervi, tessuti fibrosi, vasi sanguigni o tessuti cutanei profondi
- Cancro al seno ad esordio precoce
- Tumori al cervello
- Leucemia: un tumore delle cellule che formano il sangue
- Carcinoma corticale surrenale - un tumore della corteccia surrenale, che è lo strato esterno delle ghiandole surrenali. Le ghiandole surrenali si trovano sopra i reni e svolgono un ruolo importante in varie funzioni ormonali.
In uno studio del 1997 condotto da Kleihues, il sarcoma più comunemente identificato in LFS era l'osteosarcoma, corrispondente al 12,6% dei casi, seguito da tumori cerebrali (12%) e sarcomi dei tessuti molli (11,6%). Dei sarcomi dei tessuti molli, i rabdomiosarcomi (RMS) sono i più frequentemente identificati. Altri sarcomi meno frequenti riportati includono fibrosarcomi (che non è più considerato una vera entità), fibro- roantomi atipici, leiomiosarcomi, liposarcomi orbitali, sarcomi a cellule mandibolari e sarcomi pleomorfi indifferenziati. Neoplasie ematologiche, o tumori del sangue (come la leucemia linfoblastica acuta e linfoma di Hodgkin) e carcinomi surrenalici si sono verificati con una frequenza di 4,2 e 3,6 per cento, rispettivamente.
Poiché sono state identificate più famiglie con mutazioni genetiche tipiche di LFS, molti altri tumori sono stati implicati.
Lo spettro del cancro LFS si è espanso per includere melanoma, polmone, tratto gastrointestinale, tiroide, ovarica e altri tumori.
Sulla base delle valutazioni tradizionali, il rischio di sviluppare sarcoma dei tessuti molli e cancro del cervello sembra essere maggiore durante l'infanzia, mentre il rischio di osteosarcoma può essere più alto durante l'adolescenza, e il rischio di cancro al seno femminile aumenta significativamente intorno ai 20 anni e continua in età avanzata l'età adulta. Queste statistiche sono soggette a modifiche, tuttavia, dal momento che le pratiche di test per i geni di predisposizione al cancro si sono evolute.
Come viene definita la sindrome di Li-Fraumeni?
Ci sono diversi criteri e definizioni per questa sindrome. Alcuni sono più inclusivi di altri. La LFS classica è la definizione più restrittiva, poiché richiede una diagnosi di sarcoma prima dei 45 anni, mentre definizioni successive come i criteri di Chompret hanno tentato di piegare l'evoluzione delle conoscenze scientifiche sui tipi di tumore e sulle età alla diagnosi.
Criteri LFS classici:
- Ti viene diagnosticato un sarcoma (un tipo di cancro che include le cellule del muscolo / scheletro / articolazioni / origine grassa) prima dei 45 anni e
- Un parente di primo grado (genitore, fratello o figlio) con qualsiasi tumore diagnosticato prima dei 45 anni di età e
- Un altro parente di primo o secondo grado (include zie, zii e altro) con qualsiasi cancro diagnosticato prima dei 45 anni o un sarcoma diagnosticato a qualsiasi età.
Criteri Li-Fraumeni-like (LFL):
- I criteri LFL gettano una rete più ampia per includere altri tipi di cancro e includono alcuni parenti diagnosticati dopo i 45 anni, e ci sono due definizioni diverse in uso:
- Definizione di betulla: viene diagnosticato un cancro infantile o un sarcoma, un tumore cerebrale o un carcinoma adrenocorticale diagnosticato prima dei 45 anni e un parente di primo o secondo grado con un tipico tumore Li-Fraumeni (sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, adrenocorticale) carcinoma, o leucemia) a qualsiasi età e un parente di primo o secondo grado con qualsiasi tumore prima dei 60 anni di età.
- Definizione di anguille: hai 2 parenti di primo o secondo grado con neoplasie correlate a Li-Fraumeni (sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, leucemia, tumore corticosurrenale, melanoma, cancro alla prostata, cancro al pancreas) a qualsiasi età.
Criteri di Chompret:
- Lei ha un tumore appartenente allo spettro tumorale Li-Fraumeni (sarcoma dei tessuti molli, osteosarcoma, carcinoma mammario premenopausale, tumore cerebrale, carcinoma adrenocorticale, leucemia o cancro del polmone broncoalveolare) prima dei 46 anni e almeno un primo o secondo grado relativo a un tumore Li-Fraumeni (ad eccezione del tumore al seno, se si ha un tumore al seno) prima dei 56 anni di età o con tumori multipli o
- Hai più tumori (tranne i tumori multipli al seno), 2 dei quali appartengono allo spettro tumorale Li-Fraumeni e il primo dei quali si è verificato prima dei 46 anni di età o
- Ti viene diagnosticato un carcinoma corticosurrenale o un tumore coroideo del plesso, indipendentemente dalla storia familiare.
Secondo la revisione di LFS di Schneider e colleghi, almeno il 70% degli individui diagnosticati clinicamente (cioè utilizzando definizioni come quelle sopra) hanno una mutazione germinale dannosa identificabile nel gene soppressore del tumore TP53.
Gestione dei tumori
Se un individuo affetto da LFS sviluppa un cancro, si raccomanda il trattamento di routine del cancro, ad eccezione del tumore al seno, in cui la mastectomia, piuttosto che la lumpectomia, è raccomandata per ridurre i rischi di un secondo tumore al seno e anche per evitare la radioterapia.
Quelli con LFS sono invitati a evitare la radioterapia quando possibile, al fine di limitare il rischio di tumori maligni secondari indotti da radiazioni. Tuttavia, quando le radiazioni sono considerate necessarie dal punto di vista medico per migliorare le possibilità di sopravvivenza da una data neoplasia, possono essere utilizzate a discrezione del medico curante e del paziente.
Screening e sorveglianza
C'è stata una richiesta crescente di esperti per formare un consenso su come le famiglie con FLS dovrebbero essere esaminate e curate. Sfortunatamente, mentre la scienza si sta evolvendo rapidamente, non esiste ancora un tale consenso in tutte le aree.
La frequenza di mutazioni TP53 dannose nella popolazione generale è sconosciuta e la vera frequenza di FLS è sconosciuta. Le stime variano tra 1 su 5.000 e 1 su 20.000. Man mano che più famiglie si sottopongono ai test TP53, la vera prevalenza di LFS può diventare più chiara.
Affrontare il rischio di cancro al seno
Negli Stati Uniti, le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano la RMN mammaria annuale per età 20-29 anni e la risonanza magnetica annuale e la mammografia da 30 a 75 anni. In Australia, le linee guida nazionali raccomandano di offrire una mastectomia bilaterale, altrimenti la risonanza magnetica al seno annuale è raccomandata da 20 a 50 anni. Schon e colleghi raccomandano che l'opzione per la mastectomia bilaterale per la riduzione del rischio o per lo screening mammario dovrebbe essere presa in considerazione nelle donne senza cancro con una mutazione nel gene TP53 .
Raccomandazioni NCCN
Sulla base della scoperta che il rischio di cancro al seno aumenta significativamente dopo la seconda decade, le raccomandazioni hanno incluso che la mastectomia bilaterale dovrebbe essere considerata a partire dai 20 anni. Il rischio annuale di cancro al seno raggiunge circa 40-45 anni e poi diminuisce, tale che la mastectomia bilaterale è meno probabilità di beneficiare le donne oltre i 60 anni.
- Consapevolezza del seno, a partire dai 18 anni, con auto-esame del seno periodico e consistente.
- Esame clinico del seno, ogni 6-12 mesi, a partire dai 20 anni
- Età 20-29 anni, screening RMN al seno annuale con contrasto
- Età 30-75 anni, screening RMN mammario annuale con contrasto e mammografia con considerazione della tomosintesi
- Età> 75 anni, la gestione deve essere considerata su base individuale.
- Per le donne con una mutazione TP53 che sono trattate per carcinoma mammario e che non hanno avuto una mastectomia bilaterale, lo screening con risonanza magnetica annuale al seno e mammografia dovrebbe continuare come descritto sopra.
- Quando si discute dell'opzione di mastectomia per la riduzione del rischio, dovrebbero esserci consulenti in merito al grado di protezione, al rischio di cancro specifico per età, alle opzioni di ricostruzione e ai rischi concorrenti di altri tumori. In tali discussioni dovrebbero essere inclusi aspetti psicosociali, sociali e di qualità della vita sottoposti a mastectomia che riduce il rischio.
Affrontare altri rischi di cancro
Raccomandazioni NCCN
- Esame fisico completo comprensivo di esame neurologico con un alto indice di sospetto per tumori rari e seconde neoplasie nei sopravvissuti al cancro ogni 6-12 mesi.
- Colonscopia e endoscopia superiore ogni 2-5 anni a partire da 25 anni di età o 5 anni prima del primo tumore del colon noto in famiglia (a seconda di quale evento si verifichi per primo).
- Esame dermatologico annuale a partire da 18 anni.
- RMN annuale corpo intero
- La risonanza magnetica cerebrale annuale può essere eseguita come parte della risonanza magnetica completa del corpo o come esame separato.
Altre forme di screening e sorveglianza
C'è stato uno studio pilota di tomografia ad emissione di positroni (FDG-PET) / scansioni TC in adulti con LFS che ha rilevato tumori in tre su 15 individui. Queste scansioni PET-CT, anche se grandi per la ricerca di alcuni tumori, aumentano anche l'esposizione alle radiazioni ogni volta che vengono eseguite, e quindi questo metodo di scansione è stato interrotto e si è spostato su MRI whole-body per adulti con varianti nocive TP53 .
Diversi gruppi di ricerca hanno iniziato a utilizzare un programma di screening intensivo che include la risonanza magnetica completa di tutto il corpo, la risonanza magnetica cerebrale, l'esame ecografico addominale e test di laboratorio sulla funzione corticale surrenale. Questo tipo di programma di sorveglianza può migliorare la sopravvivenza delle persone con LFS rilevando i tumori prima che ci siano dei sintomi, ma sono necessari ulteriori studi per dimostrare che questo tipo di regime funziona negli adulti e nei bambini con LFS.
Agli individui con LFS è stato chiesto del loro atteggiamento nei confronti della sorveglianza del cancro e la maggior parte sembra credere nel valore della sorveglianza per rilevare i tumori in una fase precoce. Hanno anche riferito di un senso di controllo e sicurezza associato alla partecipazione a un programma di sorveglianza regolare
Test dei bambini per le mutazioni TP53
È possibile testare bambini e adolescenti per le mutazioni caratteristiche dell'LFS, ma sono state espresse preoccupazioni circa i rischi potenziali, i benefici e i limiti del fare ciò, compresa la mancanza di strategie comprovate di sorveglianza o prevenzione e le preoccupazioni relative alla stigmatizzazione e alla discriminazione.
È stato raccomandato di testare individui di età inferiore ai 18 anni per le varianti patogene TP53 da eseguire all'interno di un programma che fornisce sia informazioni pre-test che post-test e consulenza.
> Fonti:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Sorveglianza di base nella sindrome di Li-Fraumeni utilizzando la risonanza magnetica di tutto il corpo: una meta-analisi [pubblicata online il 3 agosto 2017]. JAMA Oncol.
> Sindrome di Correa H. Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon e Marc Tischkowitz. Implicazioni cliniche delle mutazioni germinali nel carcinoma mammario: TP53. Trattamento del cancro al seno. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Rischi di primi e successivi tumori tra i portatori di mutazione TP53 nella coorte NSC LFS. Cancro 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Linee guida di pratica clinica NCCN in oncologia 1.2018 - 3 ottobre 2017: valutazione genetica / familiare ad alto rischio: seno e ovaio. Linee guida per la pratica clinica NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. Versione 2009 dei criteri di Chompret per la sindrome di Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.