La teleangiectasia emorragica ereditaria, o HHT, è una malattia genetica che colpisce i vasi sanguigni. Chiamata anche sindrome di Osler-Weber-Rendu, l'HHT causa sintomi e manifestazioni che possono variare molto da persona a persona.
È anche possibile avere HHT e non sapere che ce l'hai, e alcune persone vengono prima diagnosticate dopo aver sviluppato gravi complicazioni dovute all'HHT.
Quasi il 90% di quelli con HHT avrà recidive di sangue dal naso, ma anche complicanze più gravi sono relativamente comuni. Le complicazioni gravi dipendono in parte da dove si trovano i vasi sanguigni anormali e comprendono sanguinamento e ictus interni, ma l'HHT può anche rimanere in silenzio per anni.
Cos'è l'HHT?
L'HHT è una condizione ereditaria che colpisce i vasi sanguigni in modi che possono portare a anomalie che possono variare da innocenti a potenzialmente pericolose per la vita quando si osserva un'intera prospettiva di vita. Anche se i segni e i sintomi possono essere presenti precocemente, è spesso il caso che complicanze più gravi non possano svilupparsi fino a dopo i 30 anni.
Esistono due tipi principali di disturbi dei vasi sanguigni che possono interessare le persone con HHT:
- teleangectasie
- Malformazioni artero-venose o AVM.
telangiectasia
Il termine telangiectasia si riferisce a un gruppo di piccoli vasi sanguigni (capillari e piccole venule) che sono diventati anormalmente dilatati.
Sebbene possano formarsi in tutte le diverse parti del corpo, le teleangectasie sono più facilmente visibili e più comunemente pensate come appaiono vicino alla superficie della pelle, spesso sul viso o sulle cosce, a volte indicate come "vene del ragno", o "vene spezzate".
Possono anche essere visti su membrane mucose umide o rivestimenti, come all'interno della bocca sulle guance, sulle gengive e sulle labbra.
Sono di colore rosso o violaceo, e sembrano fili sinuosi, filamentosi o reti di ragno.
Impatto e gestione della telangiectasia
La telangiectasia della pelle e delle mucose (il rivestimento umido della bocca e delle labbra) è comune tra i pazienti con HHT. Le teleangectasie tendono a verificarsi mentre la persona è giovane e progredisce con l'età. Il sanguinamento può verificarsi da questi siti, ma di solito è lieve e facilmente controllabile. La terapia di ablazione laser viene talvolta utilizzata se necessario.
Le teleangiectasie del naso - nel rivestimento delle vie respiratorie nasali - sono la ragione per cui le epistassi sono così comuni nelle persone con HHT. Circa il 90% delle persone con HHT ha emorragie ricorrenti. Il nosebleeds può essere lieve o più grave e ricorrente, portando ad anemia se non controllata. La maggior parte delle persone che hanno HHT sviluppano epistassi prima dei 20 anni, ma l'età di esordio può variare un po ', così come la gravità della condizione.
Nel tratto gastrointestinale, le teleangectasie si trovano in circa il 15-30% delle persone con HHT. Possono essere una fonte di sanguinamento interno, tuttavia, questo si verifica raramente prima dei 30 anni. Il trattamento varia a seconda della gravità del sanguinamento e del singolo paziente. La supplementazione di ferro e le trasfusioni secondo necessità possono essere parte del piano; la terapia con estrogeno-progesterone e la terapia laser possono essere utilizzate per ridurre la gravità del sanguinamento e la necessità di trasfusioni.
Malformazioni artero-venose (AVM)
Le malformazioni artero-venose, o AVM, rappresentano un altro tipo di malformazione dei vasi sanguigni, che si verificano spesso nel sistema nervoso centrale, nei polmoni o nel fegato. Possono essere presenti alla nascita e / o svilupparsi nel tempo.
Gli AVM sono considerati malformazioni perché violano la sequenza ordinata che normalmente i vasi sanguigni seguono per fornire ossigeno ai tessuti e riportano il biossido di carbonio ai polmoni, da espirare: il sangue ossigenato normalmente passa dai polmoni e dal cuore, fuori dall'aorta, fino al più grande delle arterie, delle arterie più piccole alle arteriole e anche delle arteriole più piccole alla fine del più piccolo dei più piccoli capillari; quindi, il sangue desossigenato scorre in piccole venule a piccole vene a vene più grandi fino ad arrivare alle grandi vene, come la vena cava superiore e al cuore, ecc.
Al contrario, quando si sviluppa un AVM, c'è un anormale "groviglio" di vasi sanguigni che collegano le arterie alle vene, in una certa parte del corpo, e questo può disturbare il normale flusso sanguigno e la circolazione di ossigeno. È quasi come se un'autostrada interstatale si svuoti improvvisamente in un parcheggio, dopo di che le macchine girano intorno per un po 'prima di tornare sull'interstatale, forse per dirigersi nella direzione sbagliata.
Impatto e gestione degli AVM
Nelle persone con HHT, gli AVM possono verificarsi nei polmoni, nel cervello e nel sistema nervoso centrale e nella circolazione del fegato. Gli AVM possono rompersi causando sanguinamento anormale, portando a ictus, emorragia interna e / o anemia grave (non abbastanza globuli rossi sani, con conseguente affaticamento, debolezza e altri sintomi).
Quando gli AVM si formano nei polmoni nelle persone con HHT, la condizione potrebbe non ricevere assistenza medica finché la persona non ha 30 anni o più. Una persona può avere un AVM nei polmoni e non saperlo perché non ha alcun sintomo. In alternativa, le persone con AVM polmonare possono improvvisamente sviluppare un sanguinamento massiccio, tossendo sangue. Gli AVM polmonari possono anche causare un danno più silenzioso, per cui l'erogazione di ossigeno al corpo è sub-par, e la persona si sente come se non riescono ad avere abbastanza aria quando si sdraia a letto la notte (questo sintomo è più comunemente dovuto a non HHT correlati condizioni, come l'insufficienza cardiaca, comunque). Qualcosa chiamato emboli paradossali, o coaguli di sangue che hanno origine nei polmoni ma viaggiano verso il cervello, possono causare ictus in qualcuno con HHT che ha AVM nei polmoni.
Gli AVM nei polmoni possono essere trattati con una cosa chiamata embolizzazione, per cui un blocco è intenzionalmente creato nei vasi sanguigni anormali, o chirurgicamente, o può esserci una combinazione di entrambe le tecniche.
I pazienti con AVM polmonare dovrebbero ricevere scansioni TC del torace regolari per rilevare la crescita o la riformazione di aree note di malformazione e per rilevare nuovi AVM. Lo screening degli AVM polmonari è raccomandato anche prima di iniziare una gravidanza poiché le modifiche alla fisiologia della madre che sono parte normale della gravidanza possono influenzare un AVM.
Poiché il 70% delle persone affette da HHT sviluppa AVM nel fegato. Spesso questi AVM sono silenziosi e verranno notati casualmente quando una scansione viene eseguita per qualche altro motivo. Gli AVM nel fegato hanno anche il potenziale per essere seri in alcuni casi, tuttavia, e possono portare a problemi circolatori e problemi cardiaci e, molto raramente, a insufficienza epatica che richiede un trapianto.
Gli AVM nelle persone con HHT causano problemi nel cervello e nel sistema nervoso solo nel 10-15% circa dei casi e questi problemi tendono ad insorgere tra gli individui più anziani. Di nuovo, tuttavia, c'è il potenziale di gravità, per cui gli AVM cerebrali e spinali possono causare un'emorragia devastante se si rompono.
Chi è interessato?
L'HHT è una malattia genetica trasferita dai genitori ai figli in modo dominante, quindi chiunque può ereditare il disturbo, ma è relativamente raro. La frequenza è simile sia nei maschi che nelle femmine.
Complessivamente, si stima si verifichi in circa 1 persona su 8000, ma a seconda dell'etnia e del patrimonio genetico, i tassi potrebbero essere molto più alti o molto più bassi. Ad esempio, le percentuali di diffusione pubblicate per le persone di origine afro-caraibica nelle Antille olandesi (isole di Aruba, Bonaire e Curaçao) hanno alcuni dei tassi più alti, con stime a 1 su 1331 persone, mentre nelle regioni più settentrionali dell'Inghilterra le tariffe sono stimate in 1 su 39.216.
Diagnosi
I criteri diagnostici di Curaçao, che prendono il nome dall'isola caraibica, si riferiscono a uno schema che può essere utilizzato per determinare la probabilità di avere HHT. Secondo i criteri, la diagnosi di HHT è definita se sono presenti 3 dei seguenti criteri, possibili o sospetti se 2 sono presenti e improbabile se sono presenti meno di 2:
- Sanguinamento del naso spontaneo e ricorrente
- Telangiectasie: macchie di vena multiple e spinose in siti caratteristici: le labbra, all'interno della bocca, sulle dita e sul naso
- Teleangectasie e malformazioni interne: teleangectasie gastrointestinali (con o senza sanguinamento) e malformazioni artero-venose (polmoni, fegato, cervello e midollo spinale)
- Storia familiare: un parente di primo grado con telangiectasia emorragica ereditaria
tipi
Secondo la revisione del 2018 su questo argomento da parte di Kroon e colleghi, sono noti 5 tipi genetici di HHT e una sindrome da poliposi giovanile combinata e HHT.
Tradizionalmente, sono stati descritti 2 tipi principali: il tipo I è associato a mutazioni in un gene chiamato gene endoglin . Questo tipo di HHT tende anche ad avere alti tassi di AVM nei polmoni o negli AVM polmonari. Il tipo 2 è associato a mutazioni in un gene chiamato gene della chinasi-1 del recettore dell'attivina (ACVRL1). Questo tipo ha tassi più bassi di AVM polmonare e cerebrale rispetto a HHT1, ma un più alto tasso di AVM nel fegato.
Le mutazioni nel gene endoglin sul cromosoma 9 (HHT tipo 1) e nel gene ACVRL1 sul cromosoma 12 (HHT tipo 2) sono entrambe associate all'HHT. Si ritiene che questi geni siano importanti nel modo in cui il corpo si sviluppa e ripara i suoi vasi sanguigni. Non è semplice come 2 geni, tuttavia, in quanto non tutti i casi di HHT derivano dalle stesse mutazioni. La maggior parte delle famiglie con HHT ha una mutazione unica. Secondo lo studio di Prigoda e colleghi, ora potenzialmente datati, sono state segnalate 168 diverse mutazioni nel gene endoglin e 138 diverse mutazioni ACVRL1.
Oltre a endoglin e ACVRL1, molti altri geni sono stati associati a HHT. Le mutazioni nel gene SMAD4 / MADH4 sono state associate a una sindrome combinata di qualcosa chiamata poliposi giovanile e HHT. La sindrome da poliposi giovanile, o JPS, è una condizione ereditaria identificata dalla presenza di escrescenze non cancerose, o polipi, nel tratto gastrointestinale , più comunemente nel colon. Le crescite possono anche verificarsi nello stomaco, nell'intestino tenue e nel retto. Quindi, in alcuni casi, le persone hanno sia la sindrome HHT che la poliposi e questo sembra essere associato alle mutazioni del gene SMAD4 / MADH4.
Monitoraggio e prevenzione
A parte il trattamento delle teleangectasie e delle MAV, se necessario, è importante che le persone con HHT siano monitorate, alcune più strettamente di altre. Il dottore Grand'Maison ha completato una revisione approfondita di HHT nel 2009 e ha proposto un quadro generale per il monitoraggio:
Ogni anno, dovrebbero esserci controlli per nuove teleangiectasie, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, sintomi al torace come mancanza di respiro o tosse con sangue e sintomi neurologici. Anche il controllo del sangue nelle feci dovrebbe essere fatto ogni anno, così come un esame emocromocitometrico completo per rilevare l'anemia.
È stato raccomandato che ogni due anni durante l'infanzia si eseguisse una pulsossimetria per lo screening degli AVM polmonari, seguito dall'imaging se i livelli di ossigeno nel sangue sono bassi. All'età di 10 anni, si raccomanda un esame del sistema cardiovascolare per verificare la presenza di AVM gravi che potrebbero influire sulla capacità del cuore e dei polmoni di svolgere il loro lavoro.
Per quelli con AVM consolidata nei polmoni, il monitoraggio raccomandato viene eseguito ancora più frequentemente. Lo screening del fegato per gli AVM non è classificato come prioritario ma può essere fatto, mentre una risonanza magnetica cerebrale per escludere gli AVM gravi è raccomandata almeno una volta dopo che è stata fatta la diagnosi di HHT.
Trattamenti investigativi
Il bevacizumab è stato usato come terapia del cancro perché è un tumore affamato, o anti-angiogenico, terapia; previene la crescita di nuovi vasi sanguigni e questo include i normali vasi sanguigni e vasi sanguigni che alimentano i tumori.
In un recente studio condotto da Steineger e colleghi, 33 pazienti con HHT sono stati inclusi per studiare gli effetti di bevacizumab su persone con teleangiectasia nasale. In media, ogni paziente ha avuto circa 6 iniezioni intranasali di bevacizumab (range 1-16), e sono stati osservati per una media di circa 3 anni in questo studio. Quattro pazienti non hanno mostrato alcun miglioramento dopo il trattamento. Undici pazienti hanno mostrato un miglioramento iniziale (punteggi più bassi dei sintomi e minore necessità di trasfusioni di sangue), ma il trattamento è stato interrotto prima della fine dello studio perché l'effetto è diventato gradualmente più breve, nonostante ripetute iniezioni. Dodici pazienti hanno continuato ad avere una risposta positiva al trattamento alla fine dello studio.
Non sono stati osservati effetti avversi locali, ma un paziente ha sviluppato osteonecrosi (una malattia ossea che può limitare l'attività fisica) in entrambe le ginocchia durante il periodo di trattamento. Gli autori hanno concluso che l'iniezione intranasale di bevacizumab è un trattamento efficace per la maggior parte dei gradi moderati e severi delle epistassi associate a HHT. La durata dell'effetto del trattamento variava da paziente a paziente, tuttavia, e lo sviluppo della resistenza al trattamento sembrava essere abbastanza comune.
Selezione
Lo screening per la malattia è un'area in evoluzione. Recentemente, Kroon e colleghi hanno proposto di eseguire uno screening sistematico in pazienti con sospetto di HHT. Raccomandano lo screening sia clinico che genetico di pazienti sospettati di HHT per confermare la diagnosi e per prevenire le complicanze associate all'HHT.
> Fonti:
> Grand'Maison A. Telangiectasia emorragica ereditaria. CMAJ. 2009; 180 (8): 833-835.
> Kroon S, Snijder RJ, Faughnan ME, et al. Screening sistematico in teleangiectasia emorragica ereditaria: una revisione. Curr Opin Pulm Med . 20 febbraio; 2018. doi: 10.1097 / MCP.0000000000000472. [Epub ahead of print].
> Prigoda NL, Savas S, Abdalla SA, et al. Telangiectasia emorragica ereditaria: rilevazione di mutazioni, sensibilità al test e nuove mutazioni. J Med Genet. 2006; 43 (9): 722-728.
> Steineger J, Osnes T, Heimdal K, et al. Esperienza a lungo termine con terapia con bevacizumab intranasale. Laryngoscope. 2018; Feb 22. doi: 10.1002 / lary.27147. [Epub ahead of print].