Fasenra per il trattamento di grave, eosinofila asma

Nel novembre 2017, FDA ha approvato Fasenra biologico per il trattamento dell'asma eosinofila

Nel novembre 2017, la FDA ha approvato un nuovo biologico per il trattamento addizionale di asma grave secondario all'infiammazione eosinofila (cioè, asma eosinofila) chiamato benralizumab (Fasenra).

Secondo il NIH, un agente biologico è "una sostanza prodotta da un organismo vivente o dai suoi prodotti e viene utilizzata nella prevenzione, nella diagnosi o nel trattamento del cancro e di altre malattie.

Gli agenti biologici includono anticorpi, interleuchine e vaccini. "Un agente biologico può anche essere chiamato agente biologico, farmaco biologico o biologico.

In tutto il mondo, circa 315 milioni di persone hanno l'asma. Di queste persone, tra il 5 e il 10% ha asma grave e, se idoneo, può beneficiare dell'intervento con un biologico.

Come funziona Fasenra?

Per capire come funziona Fasenra, è importante esaminare la relazione tra eosinofili, un tipo di globuli bianchi e asma. In genere, gli eosinofili ci proteggono dai vermi parassiti. Se attivati ​​in modo inappropriato, tuttavia, gli eosinofili possono danneggiare i tessuti e provocare asma. La produzione e la funzione degli eosinofili sono influenzate da una citochina chiamata interleuchina-5 (IL-5).

Fasenra è un anticorpo monoclonale attivo contro i recettori IL-5 localizzati su eosinphils. In un articolo pubblicato nel 2015 su Current Medical Research e Opinion , Goldman e coautori affermano quanto segue: "Benralizumab [Fasenra] induce la deplezione diretta, rapida e quasi completa degli eosinofili attraverso una citotossicità cellula-mediata anticorpo-dipendente potenziata, un processo apoptotico di eliminazione degli eosinofili che coinvolgono le cellule natural killer ". Essenzialmente, Fasenra media l'eliminazione degli eosinofili.

Altri anticorpi monoclonali contro IL-5-mepolizumab (Nucala) e reslizumab (Cinqair) -indicano IL-5 e quindi causano riduzioni di eosinofili attraverso mezzi più passivi e indiretti. È importante sottolineare che, come Fasenra, sia Nucala che Cinqair sono terapie aggiuntive.

Sperimentazione clinica ZONDA

Durante lo studio ZONDA di fase III, i ricercatori di AstraZeneca hanno valutato se la somministrazione di Fasenra potesse ridurre la necessità di terapia orale con glucocorticoidi utilizzata per mantenere il controllo dell'asma nei pazienti con eosinofilia persistente o un aumento del numero di eosinofili nel sangue.

È importante sottolineare che il trattamento a lungo termine con glucocorticoidi sistemici o orali ha molti effetti collaterali negativi che interessano il sistema muscolo-scheletrico, il sistema endocrino, il sistema cardiovascolare e il sistema nervoso centrale. Le persone che assumono glucocorticoidi per via orale per lunghi periodi di tempo diminuiscono la qualità della vita. Sfortunatamente, tra il 32 e il 45 per cento delle persone con asma grave che già assumono glucocorticoidi e broncodilatatori inalatori ad alte dosi dipendono da una frequente terapia orale con glucocorticoidi per controllare l'asma.

Nello studio ZONDA sono stati arruolati 369 pazienti e 220 di questi pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi. Durante lo studio di 28 settimane, il primo gruppo sperimentale ha ricevuto iniezioni sottocutanee di Fasenra ogni quattro settimane, il secondo gruppo sperimentale ha ricevuto iniezioni sottocutanee di Fasenra ogni otto settimane e il gruppo di controllo ha ricevuto iniezioni placebo. Inoltre, i ricercatori hanno ridotto le dosi orali di glucocorticoidi assunte da tutti e tre i gruppi ad un livello minimo necessario per controllare l'asma. I ricercatori hanno anche valutato i tassi annuali di esacerbazione dell'asma, la funzionalità polmonare, i sintomi e la sicurezza.

Ecco i risultati della sperimentazione clinica:

• In entrambi i gruppi sperimentali che assumevano Fasenra, la dose mediana orale di glucocorticoidi per via orale era del 75% inferiore rispetto a quella al basale.

• Nel gruppo placebo, la dose mediana orale di glucocorticoidi era inferiore del 25% rispetto a quella al basale.
• I partecipanti che assumevano Fasenra avevano una probabilità quattro volte maggiore di sperimentare una riduzione della dose di glucocorticoidi per via orale rispetto a quelli trattati con placebo.
• Nel regime sperimentale che assumeva Fasenra ogni quattro settimane, l'incidenza annuale delle esacerbazioni asmatiche è scesa del 55% rispetto a quella del gruppo di controllo.
• Nel regime sperimentale che assumeva Fasenra ogni otto settimane, l'incidenza annuale delle esacerbazioni asmatiche è scesa del 70% rispetto a quella del gruppo di controllo.
• La funzionalità polmonare misurata utilizzando il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) non era significativamente diversa in quelli trattati con Fasenra rispetto a quelli trattati con placebo.

• Il cinquanta percento dei pazienti che ricevevano dosi basali di prednisone (cioè glucocorticoidi orali), che erano inferiori o uguali a 12,5 mg al giorno, erano in grado di interrompere completamente il loro uso di glucocorticoidi orali durante l'assunzione di Fasenra.
• Le misure che valutano la qualità della vita correlata all'asma in coloro che assumevano Fasenra rispetto a quelli che assumevano il placebo erano miste. Alcune misure hanno mostrato un miglioramento dei sintomi dell'asma e altri non hanno mostrato alcun cambiamento rispetto a quelli trattati con placebo.
• Le frequenze degli eventi avversi erano simili in quelli che assumevano Fasenra e quelli che assumevano placebo, il che suggerisce che Fasenra è probabilmente sicuro.

Quindi, a cosa si riferisce una riacutizzazione dell'asma? Secondo Nair e colleghi:

Una riacutizzazione dell'asma è stata definita come peggioramento dell'asma che ha portato ad un temporaneo aumento della dose di glucocorticoidi sistemici per almeno 3 giorni per trattare i sintomi, una visita del pronto soccorso derivante da asma che ha portato al trattamento con un glucocorticoide sistemico in aggiunta al paziente farmaci di mantenimento regolari, o un ricovero ospedaliero a causa di asma.

Durante lo studio ZONDA, 166 pazienti, o il 75%, di pazienti trattati con Fasenra hanno manifestato almeno un effetto avverso. Ecco la ripartizione degli effetti avversi osservati durante la sperimentazione clinica:

• Rinofaringite (17 percento)
• Peggioramento dell'asma (13 per cento)
• Bronchite (10 percento)

Da notare, la nasofaringite si riferisce all'infiammazione del naso e delle vie aeree superiori. Il termine raffreddore comune si riferisce alla rinofaringite. La bronchite si riferisce all'infiammazione delle vie aeree inferiori o dei bronchi nei polmoni.

In totale, 28 pazienti (13%) hanno sperimentato ciò che i ricercatori hanno ritenuto "gravi" effetti avversi - il più comune è il peggioramento dell'asma. Solo due pazienti che assumevano Fasenra avevano bisogno di interrompere il farmaco. Questi due pazienti sono effettivamente deceduti durante il processo ma di cause non correlate alla somministrazione di Fasenra: un paziente è morto per insufficienza cardiaca e l'altro è deceduto per polmonite. (Entrambi questi pazienti hanno avuto un certo numero di altre malattie o comorbidità).

I ricercatori hanno concluso che nelle persone con asma eosinifilico grave, la dose di mantenimento della terapia orale con glucocorticoidi potrebbe essere ridotta in coloro che hanno ricevuto Fasenra ogni otto settimane. È importante sottolineare che nello studio ZONDA, i ricercatori hanno scoperto che l'incidenza annuale di esacerbazioni asmatiche era in realtà inferiore nelle persone che assumevano Fasenra ogni otto settimane rispetto a quelle che assumevano il farmaco ogni quattro settimane.

Prove cliniche aggiuntive

In altri due studi clinici denominati SIROCCO e CALIMA, i ricercatori hanno anche esaminato l'efficacia di Fasenra. In questi studi, che sono stati pubblicati diversi mesi prima dei risultati dello studio ZONDA, i ricercatori hanno scoperto che le iniezioni sottocutanee di Fasenra ogni quattro o otto settimane riducevano le riacutizzazioni dell'asma, migliorano la funzione polmonare (cioè aumentano i valori di FEV1), migliorano il controllo dei sintomi e eosinofili del sangue esaurito in pazienti con conta superiore a 300 cellule / microlitro. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che, sebbene i test statistici non fossero stati valutati, il dosaggio di Fasenra ogni otto settimane sembrava essere più efficace della somministrazione del farmaco ogni quattro settimane. È importante sottolineare che la somministrazione del farmaco ogni otto settimane ha ridotto il carico di farmaci sul paziente.

Curiosamente, durante lo studio ZONDA, il 20% dei pazienti che assumevano Fasenra non ha riscontrato alcuna riduzione delle dosi orali di glucocorticoidi, anche se il conteggio degli eosinofili nel sangue di questi pazienti era simile a quelli che hanno avuto la maggiore riduzione nelle dosi orali di glucocorticoidi. Nair e colleghi ipotizzano che "forse la presenza di eosinofilia nel sangue potrebbe non identificare l'eosinofilo come una cellula effettrice chiave in alcuni pazienti".

Durante una sottoanalisi degli studi SIROCCO e CALIMA, Goldman e i ricercatori hanno esaminato se Fasenra potesse ridurre i tassi di esacerbazione dell'asma nei pazienti indipendentemente dal conteggio degli eosinofili. I ricercatori hanno scoperto che nelle persone con conteggi di eosinofili più bassi, conte maggiori o uguali a 150 cellule / microlitro-Fasenra "riduce il carico di malattia e costi sanitari per questa popolazione difficile da trattare con opzioni di trattamento limitate".

Allo stesso modo, precedenti studi clinici hanno dimostrato che gli altri due anticorpi anti-IL-5 attualmente sul mercato, Nucala e Cinqair, sono efficaci nei pazienti con conteggio degli eosinofili più bassi nel sangue (cioè maggiore o uguale a 150 cellule / microlitro) .

In genere, il gold standard per la diagnosi di asma eosinofila comporta la visualizzazione dell'infiammazione nelle vie aeree bronchiali basata sull'esame di biopsia o espettorato indotto. Queste procedure, tuttavia, sono difficili da eseguire e richiedono una formazione specifica; quindi, non sono impiegati abitualmente. Invece, i medici dipendono dal conteggio degli eosinofili nel sangue, che sebbene siano predittivi della gravità dell'asma, sono imperfetti. Inoltre, la conta degli eosinofili varia notevolmente a seconda del tempo e sono anche sensibili al trattamento con corticosteroidi.

Secondo Goldman e coautori:

I risultati delle attuali analisi sottolineano i potenziali limiti della definizione di probabili responder alla terapia di deplezione degli eosinofili, basata su un conteggio degli eosinofili nel sangue di [300 cellule / microlitro] da soli. È necessaria una caratterizzazione più dettagliata del fenotipo eosinofilo oltre la conta degli eosinofili nel sangue che utilizza una combinazione di caratteristiche cliniche (ad es. Poliposi nasale) e conta degli eosinofili nel sangue. La conta degli eosinofili nel sangue deve essere misurata in diversi punti temporali per affrontare i problemi di variabilità che potrebbero causare la mancata diagnosi di pazienti con infiammazione eosinofila.

Fasenra vs la concorrenza

Al momento non è chiaro come Fasenra si concentri contro gli altri biologici che si rivolgono a IL-5: Nucala e Cinqair. In un articolo intitolato "Benralizumab per il trattamento dell'asma", Saco e coautori scrivono che Fasenra probabilmente richiede dosaggi meno frequenti rispetto a Nucala e Cinqair. Tuttavia, i ricercatori scrivono anche quanto segue per un confronto tra i tre farmaci:

Alcuni miglioramenti dei punteggi dei sintomi dell'asma e della qualità della vita si verificano con tutti e tre i biologici, ma la significatività clinica di questi miglioramenti è meno chiara ... Fino a quando gli studi controllati randomizzati di qualità confrontano direttamente i tre, scegliere tra loro per il trattamento dell'asma eosinofila rimane difficile.

AstraZeneca, che è la casa produttrice di Fasenra, prevede di ridurre il prezzo della droga rispetto a Nucala e Cinqair, l'altro integratore biologico IL-5 attualmente sul mercato. Anche se i prezzi dei farmaci variano in base a diversi fattori, secondo alcune stime, Nucala costa circa 32.500 dollari all'anno, e Cinqair costa circa lo stesso. Infine, poiché Fasenra può essere somministrato meno frequentemente di questi altri prodotti biologici, il prezzo sarebbe anche inferiore.

> Fonti:

> Goldman M et al. L'associazione tra conteggio degli eosinofili nel sangue ed efficacia di benralizumab per i pazienti con asma grave non controllato: subanalyses degli studi SIROCCO e CALIMA di Fase III. Attuale ricerca medica e parere . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.

> Nair P et al. Glucocorticoide Orale Effetto di Risparmiare di Benralizumab in Grave Asma. Il New England Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.

> Saco TV et al. Benralizumab per il trattamento dell'asma. Revisione di esperti di farmacologia clinica. Revisione esperta di immunologia clinica . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.

> Wardlaw AJ. Eosinofili e disturbi correlati. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Stampa OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, 9e New York, NY: McGraw-Hill