Empagliflozin è l'attesa per i diabetici all'avanguardia con malattia renale
Quando si tratta di curare la malattia renale diabetica e ridurre il rischio di insufficienza renale (che richiede dialisi o trapianto di rene ), non capita tutti i giorni di aver sentito farmaci che giustificano termini come "Holy Grail", "game changer", "major" svolta " , ecc. Beh, potremmo davvero essere in uno di quei rari momenti in medicina in cui un farmaco ha mostrato risultati promettenti abbastanza da giustificare tali etichette.
C'è un farmaco per il controllo del diabete, qualcosa chiamato empagliflozin (noto anche con il suo marchio, Jardiance). Tuttavia, per comprendere il ruolo potenziale di empagliflozin nella prevenzione dell'insufficienza renale, è essenziale conoscere un po 'di background.
Perché il diabete è così dannoso per i reni
Il diabete mellito è senza dubbio la principale ragione per le malattie renali e l'insufficienza renale nella maggior parte dei paesi sviluppati. La sua diffusione continua ad aumentare mentre le sue implicazioni continuano a rappresentare un incubo per la salute pubblica. È una malattia silenziosa, fin troppo facile da ignorare finché il paziente non inizia a sviluppare complicazioni.
I reni non sono gli unici organi distrutti da questa malattia. Dal momento che il diabete danneggia i vasi sanguigni, tecnicamente, ogni organo è un gioco leale. A seconda delle dimensioni dei vasi sanguigni coinvolti, la malattia dei vasi sanguigni indotta dal diabete è stata tradizionalmente suddivisa in microvascolare (es.
retinopatia diabetica negli occhi, malattia renale o nefropatia diabetica, ecc.) e complicanze macrovascolari (es. malattia coronarica che porta ad un aumentato rischio di attacchi cardiaci, malattia cerebrovascolare nei vasi sanguigni del cervello aumentando il rischio di ictus, ecc.).
Considerato quanto sopra, è comprensibile che ogni volta che viene fatto un passo avanti nel campo della gestione del diabete, il mondo presta attenzione.
Medici e pazienti attendono buone notizie con il fiato sospeso. Il nuovo farmaco sta andando a ridurre il rischio di morte correlata al diabete? Che ne dici di attacchi di cuore o ictus? Forse ridurre il rischio di insufficienza renale diabetica?
Oppure, come spesso accade , sarebbe una conclusione frustrante in cui il miglioramento del controllo del diabete non si traduce in migliori risultati clinici per i pazienti? In realtà, ci sono stati studi che segnalano un più alto rischio di morte / malattia con alcuni farmaci per il diabete. È a causa di questa apparente dicotomia che la FDA ora richiede a tutti i nuovi produttori di farmaci per diabetici per via orale di dimostrare che i loro nuovi farmaci non peggioreranno il rischio di malattie cardiache e vascolari.
I nuovi farmaci potrebbero migliorare il diabete e le malattie renali correlate?
L'ultimo decennio ha visto alcune nuove categorie di farmaci approvati per il controllo del diabete. Alcuni esempi sono:
- Gli agonisti GLP-1 aumentano il rilascio di insulina da parte del pancreas
- Gli inibitori di DPP-4 prolungano l'azione di GLP-1 e quindi indirettamente portano alla stessa azione di cui sopra
- Gli inibitori SGLT-2 prevengono il riassorbimento del glucosio (zucchero) nel rene. Questi farmaci sono al centro della mia discussione in questo articolo
In che modo gli inibitori Dd SGLT-2 influenzano il rene?
SGLT è acronimo di cotrasportatore di glucosio di sodio.
Per dirla in termini semplici, è una proteina coinvolta nel trasporto di due tipi di sostanze all'interno del rene, dall'urina al sangue. Uno di questi è il sodio, e l'altro è il glucosio, che essenzialmente è "piggyback" sul trasporto del sodio. Il numero "2" si riferisce al tipo specifico di proteina trovata nel sistema di drenaggio dei reni, una parte chiamata "tubulo prossimale". C'è anche un SGLT-1, ma questo è responsabile solo di una piccola parte di questo trasporto).
Un background in biologia molecolare è utile per capire perché l'universo dell'endocrinologia e della nefrologia gaga su questi nuovi farmaci, gli inibitori SGLT-2.
Ora che sappiamo qual è il ruolo di SGLT-2, potrebbe essere un po 'più facile capire cosa succederebbe se tu "bloccassi" l'azione di questa proteina . Il rene non sarebbe più in grado di assorbire il glucosio che era già stato filtrato nelle urine (che è quello che fa di solito), e in sostanza fa pipì che zucchero / glucosio finisca nel bagno . Il che significa meno glucosio trattenuto nel sangue e forse migliore controllo del diabete.
Il farmaco discusso in questo articolo è qualcosa chiamato empagliflozin (Jardiance), un inibitore SGLT-2 approvato dalla FDA per il trattamento del diabete di tipo 2. Mentre alcuni dei nuovi farmaci per il diabete sono stati accompagnati da un marketing fluido che ha esaltato i loro benefici, molti studi non hanno mostrato un rischio ridotto di esiti clinici difficili (come il miglioramento del rischio di infarto o ictus) con questi nuovi farmaci rispetto ai farmaci tradizionali per il controllo del diabete. Per un cambiamento, tuttavia, quando un nuovo farmaco mostra effettivamente una forte promessa di ridurre infarti, ictus o insufficienza renale, è destinato a essere al centro dell'attenzione.
Trattamento tradizionale della malattia renale diabetica
Sfortunatamente, negli ultimi due decenni, non abbiamo fatto passi da gigante nel migliorare il trattamento dei pazienti con malattia renale diabetica. Lo standard attuale di trattamento si basa fondamentalmente su interventi generici come il controllo della pressione sanguigna o la riduzione della perdita di proteine nelle urine (utilizzando farmaci chiamati ACE-inibitori o bloccanti dei recettori dell'angiotensina). Potremmo associare questi interventi ad altri obiettivi, come aumentare i livelli di alcali nel sangue, un buon controllo del diabete e ridurre i livelli di acido urico. Tuttavia, in molti casi questi interventi potrebbero non essere sufficienti per fare una differenza significativa alle possibilità che un paziente sviluppi insufficienza renale.
Empagliflozin potrebbe essere la cura miracolosa per la nefropatia diabetica?
Ci sono ragioni per credere che empagliflozin possa rompere la frustrante "inerzia terapeutica" degli ultimi venti anni. Empagliflozin è esploso nella scena della gestione del diabete alla fine del 2015, quando i risultati del cosiddetto studio EMPA-REG hanno dimostrato che ha avuto un effetto significativo sulla riduzione della morte cardiovascolare, infarti non fatali e ictus. I risultati furono successivamente pubblicati nel New England Journal of Medicine.
Lo studio stesso è stato un enorme studio che ha coinvolto oltre 7000 pazienti diabetici in 42 paesi in diversi centri. È importante notare che oltre l'80 per cento dei partecipanti era già in trattamento standard per la malattia renale diabetica (con oltre l'80 per cento di pazienti con ACE-inibitori o bloccanti dei recettori dell'angiotensina). Quasi tutti i pazienti erano ad alto rischio di malattie cardiovascolari. La dimensione del processo è stato uno dei fattori che ha aggiunto credibilità alle sue conclusioni.
Dati questi rincuoranti risultati, sono state fatte ulteriori analisi degli effetti di empagliflozin sul tasso di sviluppo e sul peggioramento della malattia renale. Ciò ha portato a un secondo articolo pubblicato nel giugno 2016, incentrato su ciò che il farmaco fa ai reni. Nello specifico, l'analisi ha osservato un tasso di peggioramento della funzionalità renale (nei pazienti rispetto a non sul farmaco). Questo è stato fatto misurando il peggioramento del livello di creatinina o la perdita di proteine nelle urine. I risultati finali indicano che i pazienti con malattia renale diabetica ad alto rischio di malattie cardiovascolari e che assumono empagliflozin (aggiunto a "cure standard") potrebbero forse vedere un declino significativamente più lento della funzionalità renale rispetto a quelli che non lo fanno. I pazienti che assumono questo medicinale hanno anche un miglior controllo della glicemia, oltre a pressione sanguigna bassa, circonferenza della vita, peso e livelli di acido urico.
Effetti negativi e domande senza risposta
Ogni volta che un farmaco viene chiamato "game changer", di solito è una buona idea fare un passo indietro e guardare con una sana dose di scetticismo scientifico. Fai domande sulla sua efficacia, forse? Ecco alcune domande a cui è ancora necessario rispondere in modo affidabile in questo momento:
- C'è qualcosa di veramente unico in empagliflozin? Vedremmo gli stessi benefici da altri farmaci che appartengono alla stessa classe di farmaci (inibitori SGLT-2, ad esempio canagliflozin, dapagliflozin)?
- I presunti benefici sono davvero il risultato di un abbassamento della pressione o del peso, che sono stati osservati in pazienti che hanno assunto empagliflozin?
- Potrebbe un migliore controllo della glicemia spiegare la superiorità di empagliflozin?
Le questioni di cui sopra sollevano uno spettro di eccessiva promessa e hype. E se potessimo sparare per una migliore glicemia / controllo della pressione arteriosa utilizzando i farmaci esistenti e gli aggiustamenti dello stile di vita (pensate a qualcosa come metformina + lisinopril + dieta / esercizio fisico) ? Ci darebbe lo stesso prezzo per il dollaro, forse a un costo molto inferiore? Queste e altre domande saranno oggetto di ricerca per gli anni a venire.
Infine, tieni presente gli effetti avversi di empagliflozin riportati nello studio, alcuni dei quali:
- Infezioni genitali
- urosepsi
- Mentre lo studio empagliflozin non riportava questo, la FDA ha recentemente emesso un avvertimento sul rischio di danno renale derivante dall'uso dei suoi "cugini" (canagliflozin, dapagliflozin)
Il messaggio da portare a casa per il paziente
- I risultati di questi due studi (sugli effetti di empagliflozin sul rischio di malattie cardiache, vascolari e renali) pubblicati entro pochi mesi sono senza dubbio impressionanti ma probabilmente necessiteranno di verifiche future.
- Gli studi suggeriscono che empagliflozin può ridurre il rischio di infarti, ictus e morte se aggiunto alla gestione standard del diabete nei pazienti con diabete di tipo 2 che sono ad alto rischio di malattie cardiovascolari.
- Empagliflozin può forse rallentare il declino spesso inevitabile della funzione renale che si riscontra nei diabetici ad alto rischio. Ancora non sappiamo se questo è dovuto ad un effetto protettivo sul rene oltre il controllo glicemico (glicemia).
- Se i risultati sono stati dimostrati in ulteriori studi, forse per la prima volta potremmo essere in grado di superare gli interventi generici attualmente utilizzati per il trattamento della malattia renale diabetica (come la pressione arteriosa e il controllo dello zucchero). Ciò potrebbe effettivamente offrire ai pazienti qualcosa che possa realisticamente ridurre la possibilità che finiscano in dialisi.
Si spera che questi nuovi sviluppi / innovazioni non siano solo un caso di "fortuna per principianti", come nel caso di altri farmaci per la malattia renale diabetica in passato (il caso è il caso di Bardoxolone). Da quando sono state pubblicate le due prove, ho visto un numero deludente di articoli sbilanciati nella stampa laica al confine con l'iperbole. Una citazione da un editoriale che è stato pubblicato nel New England Journal of Medicine (la stessa rivista in cui sono stati pubblicati gli studi originali) distilla l'essenza di ciò che sappiamo finora:
... "ci sono delle differenze che sembrano incoraggianti, ma che non sono un" home run "per quanto riguarda la gestione del diabete.Negli anni a venire, studi controllati e comparativi sull'efficacia che combinano uniformemente agenti più recenti con agenti più vecchi possono aiutare a delineare un piano di trattamento ancora più efficace per i milioni di persone le cui vite sono affette dal diabete di tipo 2 ".
> Fonti:
> Empagliflozin e progressione della malattia renale nel diabete di tipo 2. Wanner C, et al; Investigatori di EMPA-REG OUTCOME. N Engl J Med. 2016 14 giugno
> Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. Zinman B, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators.N Engl J Med.2015 Nov 26